Un estudio de fase II sobre trasplante alogénico de células madre en pacientes con leucemia aguda activa (Gandalf-01)
Un estudio abierto multicéntrico de fase II sobre el trasplante alogénico de células madre de donantes no emparentados, de sangre de cordón umbilical y familiares haploidénticos en pacientes con leucemia aguda activa
El tratamiento experimental consiste en la aplicación de una estrategia terapéutica de trasplante alogénico como potencial procedimiento curativo en una población de pacientes con leucemias agudas quimiorresistentes.
La intervención terapéutica, es decir, el régimen de acondicionamiento así como la profilaxis de la GVHD, se basan en los regímenes actualmente en uso estándar en el contexto del trasplante alogénico.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El tratamiento experimental consiste en la aplicación de una estrategia terapéutica de alotrasplante utilizando una unidad de Donante No Relacionado de Médula (MUD) o de Sangre de Cordón (CB) o un donante familiar Haploidéntico (Haplo) como potencial procedimiento curativo en una población de pacientes con leucemias agudas quimiorresistentes para aumentar la supervivencia global de estos pacientes.
La intervención terapéutica, es decir, el régimen de acondicionamiento así como la profilaxis de la GVHD, se basan en los regímenes actualmente en uso estándar en el contexto del trasplante alogénico.
La Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos (DSMB) en colaboración con el Comité Directivo (SC) realizará un monitoreo periódico para garantizar la seguridad de los pacientes inscritos en el estudio. En particular, DSMB verificará los informes periódicos de seguridad de eventos adversos graves, la falla primaria o secundaria del injerto y los datos de mortalidad relacionada con el tratamiento (TRM) generados por el Centro de Gestión de Datos. Se generará un informe de seguridad cada 30 pacientes inscritos que completen 100 días de seguimiento.
La población para el análisis en el ensayo será la población por intención de tratar (ITT). Todos los pacientes inscritos en el estudio se incluirán en el análisis ITT.
Este estudio explorará la viabilidad, la seguridad y la eficacia del alotrasplante de células madre de donantes haploidénticos, de sangre del cordón umbilical y no emparentados en pacientes con leucemia activa. Debido a la falta de información detallada de la literatura y la ausencia de opciones curativas alternativas en esta población de pacientes, los criterios para la evaluación del tamaño de la muestra no se refieren a un cálculo de poder estadístico formal. Por lo tanto, GITMO promoverá la inscripción de todos los pacientes con leucemia activa elegibles para SCT alogénico en todos los centros italianos con el objetivo de recopilar variables de resultado en ITT en la cohorte más amplia y representativa de esta población específica de pacientes.
La elección de 80 pacientes trasplantados se basa en razones de viabilidad y la población esperada de pacientes con estas características derivadas a los principales Centros de Trasplante italianos en dos años. Los datos de la encuesta de GITMO sobre la actividad de trasplantes apuntan a una acumulación estimada de 40 pacientes por año durante un período de inscripción de 24 meses. Los criterios para definir el tamaño de la muestra no siguen estimaciones de poder estadístico para demostrar la diferencia entre las opciones alternativas de los donantes.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Alessandria, Italia
- Azienda Ospedaliera SS Antonio e Biagio
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Bari, Italia
- Policlinico
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Bergamo, Italia
- Divisione di Ematologia - Ospedali Papa Giovanni XXIII
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Bologna, Italia
- Ospedale San Orsola
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Bolzano, Italia
- Ospedale Regionale Generale- Divisione Ematologia
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Cagliari, Italia
- Ospedale Binaghi
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Cagliari, Italia
- Ospedale Oncologico Businco
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Catania, Italia
- Ospedale Ferrarotto - Ematologia
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Cuneo, Italia
- S.C. Ematologia - Azienda Ospedaliera S. Croce e Carle
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Firenze, Italia
- Cattedra di Ematologia - Azienda Ospedaliera di Careggi
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Genova, Italia
- Ospedale Policlinico San Martino - IST
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Milano, Italia
- Ospedale San Raffaele
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Milano, Italia
- Fondazione IRCCS CA' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
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Milano, Italia
- Ospedale Niguarda Ca' Grande
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Modena, Italia
- Divisione Ematologia - Azienda Ospedaliera Universitaria - Policlinico -
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Monza, Italia
- Cattedra di Medicina Interna ed Ematologia - Ospedale S. Gerardo de' i Tintori - Università degli Studi di Milano
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Palermo, Italia
- AO Ospedali Riuniti Villa Sofia - Cervello
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Palermo, Italia
- Dipartimento Oncologico La Maddalena
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Pavia, Italia, 27100
- Fondazione Irccs San Matteo
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Pescara, Italia
- Dip. di Ematologia - Unità di Terapia Intensiva Ematologica per il Trapianto Emopoietico - Ospedale Civile di Pescara
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Piacenza, Italia
- Ospedale G. Da Saliceto di Piacenza
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Roma, Italia
- Policlinico Universitario Tor Vergata
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Roma, Italia
- Cattedra di Ematologia - Policlinico
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Roma, Italia
- U.O. di Ematologia e Trapianti di Midollo Osseo - Azienda Osp. S. Camillo-Forlanini / Padiglione Morgagni
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Roma, Italia
- Policlinico A. Gemelli
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San Giovanni Rotondo, Italia
- Ematologia e Centro Trapianti Midollo Osseo - Ospedale IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza
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Taranto, Italia
- Ospedale San Giuseppe Moscato
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Torino, Italia
- Azienda Ospedaliera Citta della Salute e della Scienza
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Torino, Italia
- Centro Trapianti Metropolitano
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Udine, Italia
- A.O. Santa Maria della Misericordia
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
Diagnóstico de falla de inducción primaria o recaída quimiorresistente en pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) o leucemia linfoblástica aguda (LLA)
Activación de una búsqueda alternativa de donantes por parte del Registro Italiano de Donantes de Médula Ósea (IBMDR)
Edad >=18<=70
Falta de disponibilidad de un donante emparentado compatible con HLA (MRD)
Estado funcional: ECOG<=3
Consentimiento informado por escrito y firmado
La esperanza de vida no está severamente limitada por una enfermedad concomitante.
Criterio de exclusión:
Trasplante alogénico previo (se acepta trasplante autólogo)
prueba de embarazo positiva
Cualquier infección activa no controlada.
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Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: trasplante alogénico
El tratamiento experimental consiste en la aplicación de una estrategia terapéutica de trasplante alogénico como potencial procedimiento curativo en una población de pacientes con leucemias agudas quimiorresistentes.
La intervención terapéutica, es decir, el régimen de acondicionamiento así como la profilaxis de la GVHD, se basan en los regímenes actualmente en uso estándar en el contexto del trasplante alogénico.
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Trasplante alogénico utilizando un donante no emparentado de médula o una unidad de sangre de cordón umbilical o un donante familiar haploidéntico. El régimen de acondicionamiento en uso estándar es: Tiotepa (Tepadina) i.v. 5 mg/kg/día (dosis total 10 mg/kg) día -7 y -6; Busulfán (Busilvex) i.v. 3,2 mg/kg/día (dosis total 9,6 mg/kg) como dosis única diaria los días -5, -4, -3; Fludarabina i.v. 50 mg/m2 (dosis total 150 mg/m2) día -5, -4, -3. La profilaxis antifúngica primaria es Micafungin 50 mg/die i.v. (1 mg/kg si
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Supervivencia general (SG)
Periodo de tiempo: 2 años desde el momento de la inscripción
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La supervivencia global a los 2 años (desde el momento de la inscripción) de todos los pacientes incluidos en el estudio (trasplantados o no). Este es el resultado más simple, definido como la probabilidad de supervivencia independientemente del estado de la enfermedad en cualquier momento. Se censuran los pacientes vivos en su último seguimiento. Se analiza por el método de Kaplan-Meier, Log-Rank Test y modelos de supervivencia paramétricos o semiparamétricos. |
2 años desde el momento de la inscripción
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Supervivencia libre de enfermedad (DFS)
Periodo de tiempo: 2 años desde la inscripción
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La DFS se define como la probabilidad de estar vivo libre de enfermedad en cualquier momento.
Así, la muerte o la recaída de la enfermedad se tratan como eventos (1).
Se censuran los pacientes vivos y libres de enfermedad en su último control.
Los métodos estadísticos para el análisis de DFS son los mismos que para OS (curva de Kaplan-Meier, Log-Rank Test y modelos de supervivencia).
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2 años desde la inscripción
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Incidencia de recaída (IR)
Periodo de tiempo: 2 años desde la inscripción
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La RI se define como la probabilidad de haber tenido una recaída antes del tiempo t.
La muerte sin experimentar una recaída es un evento competitivo.
El método de análisis correcto es, por tanto, la estimación de la curva de Incidencia Acumulativa, comparable por el Test de Gray y, para el análisis multivariante, la aplicación del modelo de riesgo proporcional para la subdistribución de riesgos competitivos, de Fine y Gray.
Al estudiar la recaída, a veces el interés no está solo en la estimación de la curva de incidencia acumulada, sino también en la estimación de las razones de riesgo para comparar grupos de pacientes.
Por lo tanto, es común aplicar también un modelo de supervivencia (Cox o paramétrico) considerando la recaída como un evento y la muerte sin recaída como una censura (el tiempo de respuesta viene dado por el mínimo entre el tiempo hasta la recaída y el tiempo hasta la muerte sin recaída; como es habitual, también se censura a un paciente que está vivo y libre de recaídas).
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2 años desde la inscripción
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Mortalidad sin recaída (NRM)
Periodo de tiempo: 2 años desde la inscripción
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Se define como la probabilidad de morir sin que antes haya ocurrido una recaída, que es un evento competitivo.
Se aplican las mismas indicaciones que para el análisis de RI.
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2 años desde la inscripción
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Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: 2 años desde la inscripción
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Se define como la probabilidad de estar vivo sin indicios de progresión de la enfermedad (la recaída se considera progresión para los pacientes en RC).
Se analiza mediante curva de KaplanMeier, Log-Rank Test y modelos de supervivencia paramétricos o no paramétricos.
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2 años desde la inscripción
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Recuperación Hematopoyética
Periodo de tiempo: los participantes serán seguidos durante la duración de la estadía en el hospital, un promedio esperado de 30 días
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El día del injerto se define como el primer día de 3 días consecutivos con un hemograma persistente por encima de un nivel predefinido: WBC 1 x 109/l PMN 0,5 x 109/l Plaquetas 50 x 109/l o 20x 10 9/l La muerte sin recuperación es un evento competitivo, mientras que la falta de injerto en el último seguimiento debe considerarse una observación censurada. La recaída o la progresión de la enfermedad podrían considerarse (dependiendo de la enfermedad que se esté estudiando) como eventos competitivos adicionales: esto debe discutirse con el médico responsable. |
los participantes serán seguidos durante la duración de la estadía en el hospital, un promedio esperado de 30 días
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Enfermedad aguda de injerto contra huésped (aGvHD)
Periodo de tiempo: desde la fecha del trasplante hasta la fecha del primer evento de aCGVD evaluado hasta 100 días después del trasplante
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La información disponible en los datos de la EBMT se refiere a la fecha de inicio y el grado máximo de aGvHD.
Por lo tanto, es posible estimar la probabilidad de aGvHD en un entorno de riesgos competitivos (la muerte es un evento competitivo; si la recaída/progresión es un evento competitivo debe discutirse con el médico).
Por definición, los pacientes vivos (sin recaída/progresión) en el día 100 sin haber experimentado aGvHD están censurados.
Si faltan las fechas de inicio para la mayoría de los pacientes, el análisis puede centrarse solo en la aparición de aGvHD, que se analiza mediante un modelo de regresión logística.
Sin embargo, este método sería incorrecto si hay un porcentaje (no despreciable) de observaciones censuradas o si los eventos en competencia ocurrieron antes del día 100.
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desde la fecha del trasplante hasta la fecha del primer evento de aCGVD evaluado hasta 100 días después del trasplante
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Enfermedad crónica de injerto contra huésped (cGvHD)
Periodo de tiempo: desde el día +100 después del trasplante hasta la fecha del primer evento de cGVHD evaluado hasta 2 años después de la inscripción
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Cuando sea posible, si se dispone de información sobre la fecha de la 1° ocurrencia de cGvHD, debe analizarse como un resultado de tiempo hasta el evento, siendo la muerte (y posiblemente la recaída/progresión) el evento competitivo; los datos están censurados para pacientes vivos (recaída/sin progresión) sin episodios de cGvHD en el último seguimiento.
Dado que cGvHD se define solo para pacientes que sobreviven al menos 100 días, el modelo de supervivencia debe considerar un truncamiento izquierdo a los 100 días; alternativamente, el tiempo de aparición de cGvHD debe calcularse a partir de 100 días.
Si no se dispone de información sobre el momento de la cGvHD, el resultado considerado es la ocurrencia y el modelo estadístico a utilizar es la regresión logística.
Solo los pacientes que sobreviven al menos 100 días se consideran en riesgo de desarrollar cGvHD, por lo que el análisis debe restringirse a estos pacientes.
Este análisis, por supuesto, no es satisfactorio porque no tiene en cuenta la ocurrencia de la muerte y la censura.
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desde el día +100 después del trasplante hasta la fecha del primer evento de cGVHD evaluado hasta 2 años después de la inscripción
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- 2012-004008-37 Gandalf-01
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