Un ensayo de fase 2 de ponatinib en participantes con tumor del estroma gastrointestinal metastásico y/o no resecable (GIST)

Criterios de inclusión:

1. Participantes masculinos o femeninos >=18 años.

2. GIST con fracaso de la terapia previa con TKI definida como:

   1. GIST metastásico y/o irresecable confirmado histológicamente después de experimentar el fracaso del tratamiento previo con imatinib, sunitinib y regorafenib. Si el tratamiento previo con TKI fue una terapia neoadyuvante, entonces la recaída debe haber ocurrido durante la terapia neoadyuvante para considerar que fue una terapia fallida.
   2. Los participantes en la Cohorte A deben tener evidencia de mutaciones de activación en el exón 11 de KIT en sus tumores. La demostración de una mutación en el exón 11 puede basarse en una evaluación previa o en la evaluación de una muestra de tumor después de la inscripción en este estudio. Los participantes en la Cohorte B deben tener un GIST que carezca de mutaciones activadoras en el exón 11 de KIT, pero puede tener evidencia de otra mutación activadora, como en el exón 9 de KIT o en PDGFR-α. Los participantes pueden inscribirse en el estudio antes de la determinación de la cohorte adecuada (siempre y cuando ambas cohortes estén abiertas para la inscripción).
3. Enfermedad medible según RECIST 1.1 modificado. Una lesión en un área previamente irradiada es elegible para ser considerada como enfermedad medible siempre que exista evidencia objetiva de progresión de la lesión antes de la inscripción en el estudio.
4. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2.

5. Función hepática adecuada definida por los siguientes criterios:

   1. Bilirrubina sérica total inferior o igual a (<=) 1,5*Límite superior de la normalidad (LSN), a menos que se deba al síndrome de Gilbert.
   2. ALT <=2,5*LSN o <=5,0*LSN si hay metástasis hepáticas.
   3. AST <=2,5*LSN o <=5,0*LSN si hay metástasis hepáticas.

6. Función renal adecuada definida por el siguiente criterio:

   a. Creatinina sérica <1,5*LSN.

7. Función pancreática adecuada definida por el siguiente criterio:

   a. Lipasa y amilasa séricas <=1,5*LSN.

8. Para participantes en edad fértil, se debe documentar una prueba de embarazo negativa antes de la inscripción.
9. Los participantes femeninos y masculinos que son fértiles deben aceptar usar una forma eficaz de anticoncepción con sus parejas sexuales desde la firma del formulario de consentimiento informado para este estudio hasta 4 meses después del final del tratamiento.
10. Entrega de consentimiento informado por escrito.
11. Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas y los procedimientos del estudio.
12. Completamente recuperado (<= Grado 1 o regresado a la línea de base o considerado irreversible) de los efectos agudos de la terapia previa contra el cáncer antes del inicio del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Cirugía mayor dentro de los 28 días previos al inicio de la terapia
2. Antecedentes de trastorno hemorrágico
3. Antecedentes de pancreatitis aguda en el año anterior al estudio o antecedentes de pancreatitis crónica
4. Historial de abuso de alcohol
5. Hipertrigliceridemia no controlada (triglicéridos >450 miligramos por decilitro [mg/dL])

6. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, no controlada o activa, que incluye específicamente, pero no se limita a:

   1. Cualquier antecedente de infarto de miocardio (IM).
   2. Cualquier antecedente de angina inestable.
   3. Insuficiencia cardíaca congestiva dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inferior al límite inferior normal según los estándares institucionales locales dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.
   4. Antecedentes de arritmia auricular clínicamente significativa (según lo determinado por el médico tratante).
   5. Cualquier antecedente de arritmia ventricular.
   6. Cualquier antecedente de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (AIT).
   7. Cualquier antecedente de infarto vascular periférico, incluido el infarto visceral; o cualquier procedimiento de revascularización de cualquier vasculatura, incluida la colocación de un stent.
   8. Tromboembolismo venoso, incluida la trombosis venosa profunda (TVP) o la embolia pulmonar en los 6 meses anteriores a la inscripción.
7. Hipertensión no controlada (presión arterial diastólica superior a (>) 90 milímetros de mercurio [mmHg]; sistólica >150 mmHg). Los participantes con hipertensión deben estar bajo tratamiento al ingresar al estudio para lograr el control de la presión arterial.
8. Tomar medicamentos con un riesgo conocido de Torsades de Pointes.
9. Tomar cualquier medicamento o suplemento herbal que se sepa que es un inhibidor fuerte del citocromo P3A4 (CYP3A4) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de ponatinib.
10. Infección en curso o activa. Esto incluye, entre otros, el requisito de antibióticos intravenosos.
11. Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No se requieren pruebas en ausencia de documentación previa o historial conocido.
12. Embarazada o amamantando.
13. Síndrome de malabsorción u otra enfermedad gastrointestinal que podría afectar la absorción oral de los fármacos del estudio.
14. Las personas con antecedentes de una neoplasia maligna diferente, que no sea cáncer de cuello uterino in situ, carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel, no son elegibles, excepto si han estado libres de enfermedad durante al menos 5 años, y el investigador considera que tener bajo riesgo de recurrencia de esa neoplasia maligna O si la otra neoplasia primaria no es actualmente clínicamente significativa ni requiere una intervención activa.
15. Uso de cualquier TKI aprobado o agente en investigación dentro de las 2 semanas o 6 semividas del agente, lo que sea más largo, antes de recibir el fármaco del estudio.
16. Cualquier condición o enfermedad que, en opinión del investigador, comprometería la seguridad del participante o interferiría con la evaluación del fármaco.