Eine Phase-2-Studie mit Ponatinib bei Teilnehmern mit metastasiertem und/oder nicht resezierbarem gastrointestinalen Stromatumor (GIST)

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Teilnehmer >=18 Jahre.

2. GIST mit Versagen einer vorherigen TKI-Therapie, definiert als:

   1. Histologisch bestätigter metastasierter und/oder inoperabler GIST nach Versagen der vorherigen Behandlung mit Imatinib, Sunitinib und Regorafenib. Wenn es sich bei der vorherigen TKI-Behandlung um eine neoadjuvante Therapie handelte, muss während der neoadjuvanten Therapie ein Rückfall aufgetreten sein, um als Therapieversagen zu gelten.
   2. Teilnehmer der Kohorte A müssen Hinweise auf Aktivierungsmutationen im Exon 11 des KIT in ihren Tumoren haben. Der Nachweis einer Exon-11-Mutation kann auf einer vorherigen Beurteilung oder auf der Auswertung einer Tumorprobe nach der Aufnahme in diese Studie basieren. Teilnehmer der Kohorte B müssen über ein GIST verfügen, dem keine aktivierenden Mutationen im KIT-Exon 11 vorliegen, sie können jedoch Hinweise auf eine andere aktivierende Mutation haben, beispielsweise im KIT-Exon 9 oder in PDGFR-α. Teilnehmer können vor der Bestimmung der geeigneten Kohorte in die Studie aufgenommen werden (sofern beide Kohorten für die Einschreibung offen sind).
3. Messbare Krankheit gemäß modifiziertem RECIST 1.1. Eine Läsion in einem zuvor bestrahlten Bereich kann als messbare Krankheit betrachtet werden, sofern vor der Studieneinschreibung objektive Hinweise auf ein Fortschreiten der Läsion vorliegen.
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 oder 2.

5. Angemessene Leberfunktion gemäß den folgenden Kriterien:

   1. Gesamtserumbilirubin kleiner oder gleich (<=) 1,5*Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, es liegt ein Gilbert-Syndrom vor.
   2. ALT <=2,5*ULN oder <=5,0*ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind.
   3. AST <=2,5*ULN oder <=5,0*ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind.

6. Angemessene Nierenfunktion gemäß folgendem Kriterium:

   A. Serumkreatinin <1,5*ULN.

7. Angemessene Pankreasfunktion gemäß folgendem Kriterium:

   A. Serumlipase und -amylase <=1,5*ULN.

8. Für Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter muss vor der Einschreibung ein negativer Schwangerschaftstest dokumentiert werden.
9. Weibliche und männliche Teilnehmer, die fruchtbar sind, müssen ab der Unterzeichnung der Einverständniserklärung für diese Studie bis 4 Monate nach Ende der Behandlung einer wirksamen Form der Empfängnisverhütung bei ihren Sexualpartnern zustimmen.
10. Bereitstellung einer schriftlichen Einverständniserklärung.
11. Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche und Studienabläufe einzuhalten
12. Vollständige Genesung (<= Grad 1 oder Rückkehr zum Ausgangswert oder als irreversibel erachtet) von den akuten Auswirkungen einer früheren Krebstherapie vor Beginn der Studienmedikation.

Ausschlusskriterien:

1. Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Therapie
2. Vorgeschichte einer Blutungsstörung
3. Vorgeschichte einer akuten Pankreatitis innerhalb eines Studienjahres oder Vorgeschichte einer chronischen Pankreatitis
4. Geschichte des Alkoholmissbrauchs
5. Unkontrollierte Hypertriglyceridämie (Triglyceride > 450 Milligramm pro Deziliter [mg/dl])

6. Klinisch bedeutsame, unkontrollierte oder aktive Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere, aber nicht beschränkt auf:

   1. Irgendein Myokardinfarkt (MI) in der Vorgeschichte.
   2. Irgendeine Vorgeschichte von instabiler Angina pectoris.
   3. Herzinsuffizienz innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) unter der Untergrenze des Normalwerts gemäß lokalen institutionellen Standards innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
   4. Vorgeschichte einer klinisch signifikanten (vom behandelnden Arzt festgestellten) Vorhofarrhythmie.
   5. Irgendeine Vorgeschichte ventrikulärer Arrhythmien.
   6. Jegliche Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls oder einer transitorischen ischämischen Attacke (TIA).
   7. Jegliche Vorgeschichte eines peripheren Gefäßinfarkts, einschließlich viszeraler Infarkte; oder jedes Revaskularisierungsverfahren eines Gefäßsystems, einschließlich der Platzierung eines Stents.
   8. Venöse Thromboembolie einschließlich tiefer Venenthrombose (TVT) oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
7. Unkontrollierte Hypertonie (diastolischer Blutdruck größer als (>) 90 Millimeter Quecksilbersäule [mmHg]; systolisch > 150 mmHg). Teilnehmer mit Bluthochdruck sollten bei Studienbeginn behandelt werden, um eine Blutdruckkontrolle zu erreichen.
8. Einnahme von Medikamenten mit bekanntem Risiko für Torsades de Pointes.
9. Nehmen Sie innerhalb von mindestens 14 Tagen vor der ersten Ponatinib-Dosis Medikamente oder pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel ein, von denen bekannt ist, dass sie starke Inhibitoren von Cytochrom P3A4 (CYP3A4) sind.
10. Anhaltende oder aktive Infektion. Dazu gehört unter anderem die Notwendigkeit einer intravenösen Antibiotikagabe.
11. Bekannte Vorgeschichte des Humanen Immundefizienzvirus (HIV). Ohne vorherige Dokumentation oder bekannte Vorgeschichte ist kein Test erforderlich.
12. Schwanger oder stillend.
13. Malabsorptionssyndrom oder andere Magen-Darm-Erkrankungen, die die orale Aufnahme der Studienmedikamente beeinträchtigen könnten.
14. Personen mit einer anderen bösartigen Vorgeschichte als Gebärmutterhalskrebs in situ, Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut sind nicht teilnahmeberechtigt, es sei denn, sie sind seit mindestens 5 Jahren krankheitsfrei und werden vom Prüfarzt als solche eingestuft ein geringes Risiko für ein erneutes Auftreten dieser bösartigen Erkrankung besteht ODER wenn die andere primäre bösartige Erkrankung derzeit weder klinisch bedeutsam ist noch eine aktive Intervention erfordert.
15. Verwendung zugelassener TKIs oder Prüfpräparate innerhalb von 2 Wochen oder 6 Halbwertszeiten des Wirkstoffs, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Erhalt des Studienmedikaments.
16. Jeder Zustand oder jede Krankheit, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit der Teilnehmer gefährden oder die Beurteilung des Arzneimittels beeinträchtigen würde.