Uno studio di fase 2 di Ponatinib nei partecipanti con tumore stromale gastrointestinale metastatico e/o non resecabile (GIST)

Criterio di inclusione:

1. Partecipanti maschi o femmine >=18 anni.

2. GIST con fallimento della precedente terapia con TKI definita come:

   1. GIST metastatico e/o non resecabile confermato istologicamente dopo il fallimento di un precedente trattamento con imatinib, sunitinib e regorafenib. Se il precedente trattamento con TKI era una terapia neoadiuvante, allora la recidiva deve essersi verificata durante la terapia neoadiuvante per considerarla terapia fallita.
   2. I partecipanti alla coorte A devono avere evidenza di mutazioni di attivazione nell'esone 11 di KIT nei loro tumori. La dimostrazione di una mutazione dell'esone 11 può essere basata su una valutazione precedente o sulla valutazione di un campione tumorale dopo l'arruolamento in questo studio. I partecipanti alla coorte B devono avere GIST privo di mutazioni attivanti nell'esone 11 di KIT, ma possono avere evidenza di un'altra mutazione attivante come nell'esone 9 di KIT o in PDGFR-α. I partecipanti possono essere arruolati nello studio prima della determinazione della coorte appropriata (a condizione che entrambe le coorti siano aperte all'arruolamento).
3. Malattia misurabile secondo RECIST 1.1 modificato. Una lesione in un'area precedentemente irradiata può essere considerata una malattia misurabile purché vi sia un'evidenza obiettiva di progressione della lesione prima dell'arruolamento nello studio.
4. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0, 1 o 2.

5. Adeguata funzionalità epatica come definita dai seguenti criteri:

   1. Bilirubina sierica totale inferiore o uguale a (<=) 1,5*Limite superiore della norma (ULN), a meno che non sia dovuta alla sindrome di Gilbert.
   2. ALT <=2,5*ULN o <=5,0*ULN se sono presenti metastasi epatiche.
   3. AST <=2,5*ULN o <=5,0*ULN se sono presenti metastasi epatiche.

6. Adeguata funzionalità renale come definita dal seguente criterio:

   UN. Creatinina sierica <1,5*ULN.

7. Adeguata funzione pancreatica come definita dal seguente criterio:

   UN. Lipasi e amilasi sieriche <=1,5*ULN.

8. Per i partecipanti in età fertile, un test di gravidanza negativo deve essere documentato prima dell'iscrizione.
9. I partecipanti di sesso femminile e maschile che sono fertili devono accettare di utilizzare una forma efficace di contraccezione con i loro partner sessuali dalla firma del modulo di consenso informato per questo studio fino a 4 mesi dopo la fine del trattamento.
10. Fornitura di consenso informato scritto.
11. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate e le procedure di studio
12. Recupero completo (<= Grado 1 o ritorno al basale o ritenuto irreversibile) dagli effetti acuti della precedente terapia antitumorale prima dell'inizio del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

1. Chirurgia maggiore entro 28 giorni prima dell'inizio della terapia
2. Storia di disturbi della coagulazione
3. Storia di pancreatite acuta entro 1 anno dallo studio o storia di pancreatite cronica
4. Storia di abuso di alcol
5. Ipertrigliceridemia incontrollata (trigliceridi >450 milligrammi per decilitro [mg/dL])

6. Malattie cardiovascolari clinicamente significative, non controllate o attive, incluse in particolare, ma non limitate a:

   1. Qualsiasi storia di infarto del miocardio (MI).
   2. Qualsiasi storia di angina instabile.
   3. Insufficienza cardiaca congestizia entro 6 mesi prima dell'arruolamento o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore al limite inferiore del normale secondo gli standard istituzionali locali entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
   4. Anamnesi di aritmia atriale clinicamente significativa (come determinato dal medico curante).
   5. Qualsiasi storia di aritmia ventricolare.
   6. Qualsiasi storia di incidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio (TIA).
   7. Qualsiasi storia di infarto vascolare periferico, incluso infarto viscerale; o qualsiasi procedura di rivascolarizzazione di qualsiasi sistema vascolare, incluso il posizionamento di uno stent.
   8. Tromboembolia venosa inclusa trombosi venosa profonda (TVP) o embolia polmonare entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
7. Ipertensione incontrollata (pressione arteriosa diastolica superiore a (>) 90 millimetri di mercurio [mmHg]; pressione sistolica >150 mmHg). I partecipanti con ipertensione dovrebbero essere in trattamento all'ingresso nello studio per effettuare il controllo della pressione arteriosa.
8. Assunzione di farmaci con un rischio noto di torsione di punta.
9. Assunzione di farmaci o integratori a base di erbe noti per essere forti inibitori del citocromo P3A4 (CYP3A4) entro almeno 14 giorni prima della prima dose di ponatinib.
10. Infezione in corso o attiva. Ciò include ma non è limitato al requisito per gli antibiotici per via endovenosa.
11. Storia nota del virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Il test non è richiesto in assenza di documentazione precedente o storia nota.
12. Incinta o allattamento.
13. Sindrome da malassorbimento o altra malattia gastrointestinale che potrebbe influenzare l'assorbimento orale dei farmaci oggetto dello studio.
14. Gli individui con una storia di un diverso tumore maligno, diverso dal carcinoma cervicale in situ, basocellulare o carcinoma a cellule squamose della pelle, non sono ammissibili, a meno che non siano liberi da malattia da almeno 5 anni e siano ritenuti dallo sperimentatore a essere a basso rischio di recidiva di quel tumore maligno OPPURE se l'altro tumore maligno primario non è attualmente clinicamente significativo né richiede un intervento attivo.
15. Uso di qualsiasi TKI approvato o agente sperimentale entro 2 settimane o 6 emivite dell'agente, a seconda di quale sia il più lungo, prima di ricevere il farmaco oggetto dello studio.
16. Qualsiasi condizione o malattia che, secondo l'opinione dello sperimentatore, comprometterebbe la sicurezza dei partecipanti o interferirebbe con la valutazione del farmaco.