Um estudo de fase 2 de ponatinibe em participantes com tumor estromal gastrointestinal metastático e/ou irressecável (GIST)

Critério de inclusão:

1. Participantes do sexo masculino ou feminino >=18 anos.

2. GIST com falha de terapia prévia com TKI definido como:

   1. GIST metastático e/ou irressecável confirmado histologicamente após falha do tratamento anterior com imatinibe, sunitinibe e regorafenibe. Se o tratamento prévio com TKI foi terapia neoadjuvante, então a recidiva deve ter ocorrido durante a terapia neoadjuvante para considerar falha na terapia.
   2. Os participantes da Coorte A devem ter evidências de mutações de ativação no exon 11 do KIT em seus tumores. A demonstração de uma mutação do exon 11 pode ser baseada na avaliação prévia ou na avaliação de uma amostra do tumor após a inscrição neste estudo. Os participantes da Coorte B devem ter GIST sem mutações ativadoras no exon 11 do KIT, mas podem ter evidências de outra mutação ativadora, como no exon 9 do KIT ou no PDGFR-α. Os participantes podem ser inscritos no estudo antes da determinação da coorte apropriada (desde que ambas as coortes estejam abertas para inscrição).
3. Doença mensurável por RECIST modificado 1.1. Uma lesão em uma área previamente irradiada é elegível para ser considerada uma doença mensurável, desde que haja evidência objetiva de progressão da lesão antes da inclusão no estudo.
4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2.

5. Função hepática adequada definida pelos seguintes critérios:

   1. Bilirrubina sérica total menor ou igual a (<=) 1,5*Limite Superior do Normal (LSN), a menos que devido à síndrome de Gilbert.
   2. ALT <=2,5*ULN ou <=5,0*ULN se houver metástases hepáticas.
   3. AST <=2,5*ULN ou <=5,0*ULN se houver metástases hepáticas.

6. Função renal adequada definida pelo seguinte critério:

   a. Creatinina sérica <1,5*ULN.

7. Função pancreática adequada definida pelo seguinte critério:

   a. Lipase e amilase séricas <=1,5*ULN.

8. Para participantes em idade fértil, um teste de gravidez negativo deve ser documentado antes da inscrição.
9. Os participantes femininos e masculinos férteis devem concordar em usar uma forma eficaz de contracepção com seus parceiros sexuais desde a assinatura do formulário de consentimento informado para este estudo até 4 meses após o término do tratamento.
10. Fornecimento de consentimento informado por escrito.
11. Vontade e capacidade de cumprir as visitas agendadas e os procedimentos do estudo
12. Totalmente recuperado (<= Grau 1 ou retornado à linha de base ou considerado irreversível) dos efeitos agudos da terapia anterior contra o câncer antes do início do medicamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Cirurgia de grande porte nos 28 dias anteriores ao início da terapia
2. História de distúrbio hemorrágico
3. História de pancreatite aguda dentro de 1 ano de estudo ou história de pancreatite crônica
4. Histórico de abuso de álcool
5. Hipertrigliceridemia não controlada (triglicerídeos >450 miligramas por decilitro [mg/dL])

6. Doença cardiovascular ativa, não controlada ou clinicamente significativa, incluindo especificamente, mas não restrita a:

   1. Qualquer história de infarto do miocárdio (IM).
   2. Qualquer história de angina instável.
   3. Insuficiência cardíaca congestiva dentro de 6 meses antes da inscrição, ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) menor que o limite inferior do normal de acordo com os padrões institucionais locais dentro de 6 meses antes da inscrição.
   4. História de arritmia atrial clinicamente significativa (conforme determinado pelo médico assistente).
   5. Qualquer história de arritmia ventricular.
   6. Qualquer história de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório (AIT).
   7. Qualquer história de infarto vascular periférico, incluindo infarto visceral; ou qualquer procedimento de revascularização de qualquer vasculatura, incluindo a colocação de um stent.
   8. Tromboembolismo venoso incluindo trombose venosa profunda (TVP) ou embolia pulmonar dentro de 6 meses antes da inscrição.
7. Hipertensão não controlada (pressão arterial diastólica superior a (>) 90 milímetros de mercúrio [mmHg]; sistólica >150 mmHg). Os participantes com hipertensão devem estar sob tratamento no início do estudo para efetuar o controle da pressão arterial.
8. Tomar medicamentos com risco conhecido de Torsades de Pointes.
9. Tomar quaisquer medicamentos ou suplementos de ervas que sejam inibidores fortes do citocromo P3A4 (CYP3A4) pelo menos 14 dias antes da primeira dose de ponatinibe.
10. Infecção contínua ou ativa. Isso inclui, mas não está limitado à necessidade de antibióticos intravenosos.
11. História conhecida do vírus da imunodeficiência humana (HIV). O teste não é necessário na ausência de documentação prévia ou histórico conhecido.
12. Grávida ou amamentando.
13. Síndrome de má absorção ou outra doença gastrointestinal que possa afetar a absorção oral dos medicamentos do estudo.
14. Indivíduos com histórico de outra malignidade, exceto câncer cervical in situ, carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular da pele, são inelegíveis, exceto se estiverem livres de doença por pelo menos 5 anos e forem considerados pelo investigador como estar em baixo risco de recorrência dessa malignidade OU se a outra malignidade primária não for clinicamente significativa nem exigir intervenção ativa.
15. Uso de quaisquer TKIs ou agentes experimentais aprovados dentro de 2 semanas ou 6 meias-vidas do agente, o que for mais longo, antes de receber o medicamento do estudo.
16. Qualquer condição ou doença que, na opinião do investigador, comprometa a segurança do participante ou interfira na avaliação do medicamento.