Studie fáze 2 s ponatinibem u účastníků s metastatickým a/nebo neresekovatelným gastrointestinálním stromálním nádorem (GIST)

Kritéria pro zařazení:

1. Mužští nebo ženský účastníci >=18 let.

2. GIST se selháním předchozí terapie TKI definované jako:

   1. Histologicky potvrzený metastatický a/nebo neresekovatelný GIST po selhání předchozí léčby imatinibem, sunitinibem a regorafenibem. Pokud byla předchozí léčba TKI neoadjuvantní terapií, pak musí během neoadjuvantní terapie dojít k relapsu, aby bylo možné považovat tuto terapii za neúspěšnou.
   2. Účastníci kohorty A musí mít důkaz o aktivačních mutacích v exonu 11 KIT ve svých nádorech. Prokázání mutace exonu 11 může být založeno na předchozím hodnocení nebo na vyhodnocení vzorku nádoru po zařazení do této studie. Účastníci v kohortě B musí mít GIST, který postrádá aktivační mutace v KIT exonu 11, ale může mít důkaz o jiné aktivační mutaci, jako je v KIT exonu 9 nebo v PDGFR-α. Účastníci mohou být do studie zapsáni před určením vhodné kohorty (pokud jsou obě kohorty otevřené pro zápis).
3. Měřitelné onemocnění podle upraveného RECIST 1.1. Léze v dříve ozářené oblasti je způsobilá být považována za měřitelnou nemoc, pokud existuje objektivní důkaz progrese léze před zařazením do studie.
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2.

5. Přiměřená jaterní funkce definovaná podle následujících kritérií:

   1. Celkový sérový bilirubin nižší nebo roven (<=) 1,5*horní hranici normálu (ULN), pokud není způsoben Gilbertovým syndromem.
   2. ALT <=2,5*ULN nebo <=5,0*ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy.
   3. AST <=2,5*ULN nebo <=5,0*ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy.

6. Přiměřená funkce ledvin, jak je definována následujícím kritériem:

   A. Sérový kreatinin <1,5*ULN.

7. Přiměřená funkce slinivky břišní, jak je definována následujícím kritériem:

   A. Sérová lipáza a amyláza <=1,5*ULN.

8. U účastnic ve fertilním věku musí být před zápisem doložen negativní těhotenský test.
9. Ženy a muži, kteří jsou fertilní, musí souhlasit s používáním účinné formy antikoncepce se svými sexuálními partnery od podpisu informovaného souhlasu pro tuto studii do 4 měsíců po ukončení léčby.
10. Poskytnutí písemného informovaného souhlasu.
11. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy a studijní postupy
12. Úplné zotavení (<= stupeň 1 nebo návrat na výchozí hodnotu nebo považováno za nevratné) z akutních účinků předchozí terapie rakoviny před zahájením léčby studovaným lékem.

Kritéria vyloučení:

1. Velký chirurgický zákrok do 28 dnů před zahájením léčby
2. Poruchy krvácení v anamnéze
3. Akutní pankreatitida v anamnéze do 1 roku studie nebo anamnéza chronické pankreatitidy
4. Anamnéza zneužívání alkoholu
5. Nekontrolovaná hypertriglyceridémie (triglyceridy > 450 miligramů na decilitr [mg/dl])

6. Klinicky významné, nekontrolované nebo aktivní kardiovaskulární onemocnění, zejména, ale bez omezení na:

   1. Jakákoli anamnéza infarktu myokardu (IM).
   2. Jakákoli anamnéza nestabilní anginy pectoris.
   3. Městnavé srdeční selhání během 6 měsíců před zařazením do studie nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) nižší než spodní hranice normálu podle místních institucionálních standardů během 6 měsíců před zařazením.
   4. Anamnéza klinicky významné (podle ošetřujícího lékaře) síňové arytmie.
   5. Jakákoli anamnéza ventrikulární arytmie.
   6. Jakákoli cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA) v anamnéze.
   7. Jakákoli anamnéza periferního vaskulárního infarktu, včetně viscerálního infarktu; nebo jakýkoli revaskularizační postup jakékoli vaskulatury, včetně umístění stentu.
   8. Žilní tromboembolismus včetně hluboké žilní trombózy (DVT) nebo plicní embolie během 6 měsíců před zařazením do studie.
7. Nekontrolovaná hypertenze (diastolický krevní tlak vyšší než (>) 90 milimetrů rtuti [mmHg]; systolický >150 mmHg). Účastníci s hypertenzí by měli být při vstupu do studie léčeni, aby se dosáhlo kontroly krevního tlaku.
8. Užívání léků se známým rizikem Torsades de Pointes.
9. Užívání jakýchkoli léků nebo bylinných doplňků, o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory cytochromu P3A4 (CYP3A4) alespoň 14 dní před první dávkou ponatinibu.
10. Probíhající nebo aktivní infekce. To zahrnuje, ale není omezeno na požadavek na intravenózní antibiotika.
11. Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV). Testování není vyžadováno, pokud neexistuje předchozí dokumentace nebo známá historie.
12. Těhotné nebo kojící.
13. Malabsorpční syndrom nebo jiné gastrointestinální onemocnění, které by mohlo ovlivnit perorální absorpci studovaných léků.
14. Jedinci s anamnézou jiné malignity, jiné než rakovina děložního čípku in situ, bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže, nejsou způsobilí, s výjimkou případů, kdy byli bez onemocnění po dobu alespoň 5 let a jsou zkoušejícím považováni za mít nízké riziko recidivy této malignity NEBO pokud jiná primární malignita není v současné době klinicky významná ani nevyžaduje aktivní intervenci.
15. Použití jakýchkoli schválených TKI nebo zkoumaných látek během 2 týdnů nebo 6 poločasů látky, podle toho, co je delší, před podáním studovaného léku.
16. Jakýkoli stav nebo nemoc, která by podle názoru zkoušejícího ohrozila bezpečnost účastníka nebo narušila hodnocení léku.