Et fase 2-forsøg med Ponatinib hos deltagere med metastatisk og/eller ikke-operabel gastrointestinal stromaltumor (GIST)

Inklusionskriterier:

1. Mandlige eller kvindelige deltagere >=18 år.

2. GIST med svigt af tidligere TKI-terapi defineret som:

   1. Histologisk bekræftet metastatisk og/eller ikke-operabel GIST efter at have oplevet svigt af tidligere behandling med imatinib, sunitinib og regorafenib. Hvis tidligere TKI-behandling var neoadjuverende terapi, skal tilbagefald have fundet sted under den neoadjuverende terapi for at kunne betragte det som mislykket terapi.
   2. Deltagere i kohorte A skal have bevis for aktiveringsmutationer i exon 11 af KIT i deres tumorer. Demonstration af en exon 11-mutation kan være baseret på forudgående vurdering eller på evaluering af en tumorprøve efter optagelse i denne undersøgelse. Deltagere i kohorte B skal have GIST, der mangler aktiverende mutationer i KIT exon 11, men kan have bevis for en anden aktiverende mutation, såsom i KIT exon 9 eller i PDGFR-α. Deltagerne kan tilmeldes undersøgelsen forud for fastlæggelse af den passende kohorte (så længe begge kohorter er åbne for tilmelding).
3. Målbar sygdom pr. modificeret RECIST 1.1. En læsion i et tidligere bestrålet område er berettiget til at blive betragtet som målbar sygdom, så længe der er objektive beviser for progression af læsionen før tilmelding til studiet.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0, 1 eller 2.

5. Tilstrækkelig leverfunktion som defineret af følgende kriterier:

   1. Total serumbilirubin mindre end eller lig med (<=) 1,5*Upper Limit of Normal (ULN), medmindre det skyldes Gilberts syndrom.
   2. ALT <=2,5*ULN eller <=5,0*ULN, hvis levermetastaser er til stede.
   3. ASAT <=2,5*ULN eller <=5,0*ULN, hvis levermetastaser er til stede.

6. Tilstrækkelig nyrefunktion som defineret af følgende kriterium:

   en. Serumkreatinin <1,5*ULN.

7. Tilstrækkelig bugspytkirtelfunktion som defineret af følgende kriterium:

   en. Serumlipase og amylase <=1,5*ULN.

8. For deltagere i den fødedygtige alder skal en negativ graviditetstest dokumenteres inden tilmelding.
9. Kvindelige og mandlige deltagere, der er fertile, skal acceptere at bruge en effektiv præventionsform med deres seksuelle partnere fra underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring for denne undersøgelse til 4 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen.
10. Afgivelse af skriftligt informeret samtykke.
11. Vilje og evne til at overholde planlagte besøg og studieprocedurer
12. Fuldstændig restitueret (<= grad 1 eller vendt tilbage til baseline eller anset for irreversibel) fra de akutte virkninger af tidligere cancerbehandling før påbegyndelse af studielægemidlet.

Ekskluderingskriterier:

1. Større operation inden for 28 dage før påbegyndelse af behandlingen
2. Anamnese med blødningsforstyrrelse
3. Anamnese med akut pancreatitis inden for 1 års undersøgelse eller anamnese med kronisk pancreatitis
4. Historie om alkoholmisbrug
5. Ukontrolleret hypertriglyceridæmi (triglycerider >450 milligram pr. deciliter [mg/dL])

6. Klinisk signifikant, ukontrolleret eller aktiv kardiovaskulær sygdom, specifikt inklusive, men ikke begrænset til:

   1. Enhver historie med myokardieinfarkt (MI).
   2. Enhver historie med ustabil angina.
   3. Kongestiv hjertesvigt inden for 6 måneder før tilmelding, eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) mindre end den nedre normalgrænse pr. lokale institutionelle standarder inden for 6 måneder før tilmelding.
   4. Anamnese med klinisk signifikant (som bestemt af den behandlende læge) atriearytmi.
   5. Enhver historie med ventrikulær arytmi.
   6. Enhver historie med cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald (TIA).
   7. Enhver historie med perifert vaskulært infarkt, herunder visceralt infarkt; eller enhver revaskulariseringsprocedure af en hvilken som helst vaskulatur, herunder placering af en stent.
   8. Venøs tromboemboli inklusive dyb venetrombose (DVT) eller lungeemboli inden for 6 måneder før indskrivning.
7. Ukontrolleret hypertension (diastolisk blodtryk større end (>) 90 millimeter kviksølv [mmHg]; systolisk >150 mmHg). Deltagere med forhøjet blodtryk bør være under behandling, når de starter i undersøgelsen for at opnå blodtrykskontrol.
8. Indtagelse af medicin med kendt risiko for Torsades de Pointes.
9. Indtagelse af medicin eller naturlægemidler, der vides at være stærke hæmmere af cytokrom P3A4 (CYP3A4) inden for mindst 14 dage før den første dosis af ponatinib.
10. Igangværende eller aktiv infektion. Dette omfatter, men er ikke begrænset til, kravet om intravenøs antibiotika.
11. Kendt historie med human immundefektvirus (HIV). Test er ikke påkrævet i mangel af forudgående dokumentation eller kendt historie.
12. Gravid eller ammende.
13. Malabsorptionssyndrom eller anden gastrointestinal sygdom, der kan påvirke oral absorption af undersøgelsesmedicin.
14. Personer med en anamnese med en anden malignitet, bortset fra livmoderhalskræft in situ, basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden, er ikke berettigede, undtagen hvis de har været sygdomsfrie i mindst 5 år og anses af investigator for at have lav risiko for tilbagefald af den malignitet ELLER hvis den anden primære malignitet hverken er klinisk signifikant i øjeblikket eller kræver aktiv intervention.
15. Brug af godkendte TKI'er eller forsøgsmidler inden for 2 uger eller 6 halveringstider af midlet, alt efter hvad der er længst, før modtagelse af forsøgslægemidlet.
16. Enhver tilstand eller sygdom, der efter investigatorens mening ville kompromittere deltagernes sikkerhed eller forstyrre evalueringen af ​​lægemidlet.