Estudio de seguridad y eficacia de la quimioterapia y Ziv-aflibercept para tratar el cáncer colorrectal metastásico

Criterios de inclusión:

• El estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) debe ser 0 o 1.
• Debe haber confirmación histológica de un diagnóstico de adenocarcinoma colorrectal.
• Debe haber documentación por PET/CT scan, CT scan o MRI, de que el paciente tiene evidencia de enfermedad metastásica medible según RECIST 1.1.
• Se permite la terapia adyuvante previa si la última administración fue mayor o igual a 6 meses antes de la aleatorización en este estudio, incluido el oxaliplatino adyuvante previo.
• Los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con oxaliplatino deben tener una recuperación de la neuropatía mayor o igual al grado 1 según CTCAE v4.0
• En el momento del ingreso al estudio, los hemogramas realizados dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio deben cumplir con los siguientes criterios: el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) debe ser mayor o igual a 1200/mm3; El recuento de plaquetas debe ser mayor o igual a 100.000/mm3; y la Hemoglobina debe ser mayor o igual a 9 g/dL.
• Deben cumplirse los siguientes criterios para evidencia de función hepática adecuada realizada dentro de las 4 semanas previas al ingreso al estudio: La bilirrubina total debe ser inferior o igual a 1,0 x límite superior normal (LSN); la aspartato aminotransferasa (AST) y la alanina aminotransferasa (ALT) deben ser inferiores o iguales a 2,5 x ULN para el laboratorio o inferiores o iguales a 5 x ULN si hay metástasis en el hígado; La fosfatasa alcalina debe ser menor o igual a 3 x ULN para el laboratorio o menor o igual a 5 x ULN si hay metástasis hepática
• La creatinina sérica realizada dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio debe ser inferior o igual a 1,5 x LSN para el laboratorio. (Si la creatinina es de 1,0 a 1,5 x LSN, el aclaramiento de creatinina debe ser de 60 ml/mn según la fórmula de Cockcroft-Gault).
• Se debe analizar una muestra de orina para detectar proteinuria mediante el método de la tira reactiva. La elegibilidad debe basarse en el resultado de la prueba más reciente realizada dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización. La tira reactiva de orina debe indicar 0-1+ proteína y sangre negativa. Si la lectura de la tira reactiva es mayor o igual a 1+ proteína y mayor o igual a trazas de hematuria o mayor o igual a 2+ proteína, se debe recolectar una muestra de orina de 24 horas y debe demostrar menos o igual a 500 mg de proteína .
• Los pacientes con potencial reproductivo (hombre/mujer) deben aceptar usar métodos anticonceptivos aceptados y efectivos mientras reciben la terapia del estudio y durante al menos 6 meses después de completar la terapia del estudio. (La definición de método anticonceptivo eficaz se basará en el juicio del investigador).

Criterio de exclusión

• Diagnóstico de carcinoma anal o de intestino delgado.
• Cáncer colorrectal distinto del adenocarcinoma, por ejemplo, sarcoma, linfoma, carcinoide.
• Terapia previa con ziv-aflibercept u otros inhibidores de la angiogénesis para cualquier neoplasia maligna.
• Quimioterapia previa o cualquier otra terapia sistémica para el cáncer colorrectal metastásico.
• Radioterapia previa menor o igual a 28 días desde el ingreso al estudio.
• Pacientes con enfermedad hepática inicialmente resecable.
• Hepatitis B activa o hepatitis C con pruebas de función hepática anormales.
• Antecedentes de metástasis cerebrales, compresión descontrolada de la médula espinal, meningitis carcinomatosa o nueva evidencia de enfermedad cerebral o leptomeníngea.
• Enfermedad pulmonar intrínseca que produce disnea.
• Infección activa o infección crónica que requiere antibióticos supresores crónicos.
• Diarrea persistente CTCAE v4.0 mayor o igual a grado 2 independientemente de la etiología.
• Presión arterial alta no controlada definida como PA sistólica mayor o igual a 150 mmHg o PA diastólica mayor o igual a 100 mmHg con o sin medicación antihipertensiva. Los pacientes con elevaciones iniciales de la PA son elegibles si el inicio o el ajuste de la medicación para la PA reduce la presión para cumplir con los criterios de ingreso.
• Tratamiento diario crónico con corticosteroides a una dosis mayor o igual a 10 mg/día equivalente de metilprednisolona (excluyendo esteroides inhalados).
• CTCAE v4.0 grado 3 o 4 anorexia o náuseas relacionadas con enfermedad metastásica.
• Historia de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
• CTCAE v4.0 mayor o igual a grado 2 vómitos relacionados con enfermedad metastásica.
• Cualquiera de las siguientes afecciones cardíacas: Insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV documentada de la New York Heart Association (NYHA); Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio; Angina inestable dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio; Arritmia sintomática
• Herida grave o que no cicatriza, úlcera cutánea o fractura ósea.
• Coagulopatía o diátesis hemorrágica conocida, o requerimiento de dosis terapéutica de coumadin.
• Antecedentes de accidente isquémico transitorio (AIT) o accidente vascular cerebral (ACV) en los 180 días anteriores a la aleatorización.
• Antecedentes de isquemia periférica sintomática.
• Antecedentes de eventos trombóticos arteriales en los 180 días previos a la aleatorización.
• Úlcera(s) gastroduodenal(es), esofagitis erosiva o gastritis determinada por endoscopia como activa dentro de los 90 días previos a la aleatorización.
• Enfermedad intestinal infecciosa o inflamatoria o diverticulitis.
• Antecedentes de perforación gastrointestinal en los 180 días anteriores a la aleatorización.
• Enfermedad pulmonar intersticial sintomática o evidencia definitiva de enfermedad pulmonar intersticial descrita en tomografía computarizada, resonancia magnética o radiografía de tórax en pacientes asintomáticos; disnea de reposo que requiere oxigenoterapia continua actual.
• Cualquier sangrado significativo (mayor o igual a grado 3 CTCAE v4.0) no relacionado con el tumor de cáncer colorrectal primario (CCR) dentro de los 180 días previos a la aleatorización.
• Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática importante dentro de los 42 días anteriores a la aleatorización.
• Otras neoplasias malignas, a menos que se considere que el paciente está libre de enfermedad y haya completado el tratamiento para la neoplasia maligna durante más de 12 meses o más antes del ingreso al estudio. Los pacientes con los siguientes cánceres son elegibles si se les diagnosticó y trató en los últimos 12 meses: carcinoma in situ del cuello uterino, carcinoma colorrectal in situ, melanoma in situ y carcinoma de células basales y de células escamosas de la piel.
• Síndrome de inmunodeficiencia adquirida (enfermedades relacionadas con el SIDA) o enfermedad conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que requiere tratamiento antirretroviral.
• Pacientes con síndrome de Gilbert conocido.
• Antecedentes de hipersensibilidad a las fluoropirimidinas o derivados del ácido fólico.
• Deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa.
• Neuropatía sensorial periférica sintomática mayor o igual a grado 2 (CTCAE v 4.0) en pacientes sin tratamiento previo con oxaliplatino.
• Reacción previa de hipersensibilidad grave a anticuerpos monoclonales. (La determinación de una reacción de hipersensibilidad "grave" queda a criterio del investigador).
• Trastornos psiquiátricos o adictivos u otras condiciones que, en opinión del investigador, impedirían que el paciente cumpliera con los requisitos del estudio o interferirían con la interpretación de los resultados del estudio.
• Embarazo o lactancia en el momento del ingreso al estudio. (Nota: las pruebas de embarazo deben realizarse dentro de los 14 días anteriores al ingreso al estudio de acuerdo con los estándares institucionales para mujeres en edad fértil).
• Uso de cualquier agente en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio.