Estudo de Segurança e Eficácia da Quimioterapia e Ziv-aflibercept no Tratamento do Câncer Colorretal Metastático

Critério de inclusão:

• O status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) deve ser 0 ou 1.
• Deve haver confirmação histológica de um diagnóstico de adenocarcinoma colorretal.
• Deve haver documentação por PET/TC, tomografia computadorizada ou ressonância magnética, que o paciente tem evidência de doença metastática mensurável por RECIST 1.1.
• A terapia adjuvante anterior é permitida se a última administração for superior ou igual a 6 meses antes da randomização neste estudo, incluindo oxaliplatina adjuvante anterior.
• Os pacientes que receberam terapia anterior com oxaliplatina devem ter recuperação da neuropatia maior ou igual ao grau 1 de acordo com CTCAE v4.0
• No momento da entrada no estudo, as contagens de sangue realizadas dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo devem atender aos seguintes critérios: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) deve ser maior ou igual a 1200/mm3; A contagem de plaquetas deve ser maior ou igual a 100.000/mm3; e a Hemoglobina deve ser maior ou igual a 9 g/dL.
• Os seguintes critérios para evidência de função hepática adequada realizada dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo devem ser atendidos: A bilirrubina total deve ser menor ou igual a 1,0 x limite superior do normal (LSN); aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) devem ser menores ou iguais a 2,5 x LSN para o laboratório ou menores ou iguais a 5 x LSN se metástase hepática; A fosfatase alcalina deve ser menor ou igual a 3 x LSN para o laboratório ou menor ou igual a 5 x LSN se metástase hepática
• A creatinina sérica realizada dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo deve ser menor ou igual a 1,5 x LSN para o laboratório. (Se a creatinina for 1,0-1,5 x LSN, a depuração da creatinina deve ser de 60 mL/mn de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault.)
• Uma amostra de urina deve ser testada para proteinúria pelo método da vareta. A elegibilidade deve ser baseada no resultado do teste mais recente realizado dentro de 4 semanas antes da randomização. A vareta de urina deve indicar 0-1+ proteína e sangue negativo. Se a leitura da vareta for maior ou igual a 1+ proteína e maior ou igual a traço de hematúria ou maior ou igual a 2+ proteína, uma amostra de urina de 24 horas deve ser coletada e deve demonstrar menos ou igual a 500 mg de proteína .
• Pacientes com potencial reprodutivo (masculino/feminino) devem concordar em usar métodos contraceptivos aceitos e eficazes enquanto estiverem recebendo a terapia do estudo e por pelo menos 6 meses após a conclusão da terapia do estudo. (A definição de método contraceptivo eficaz será baseada no julgamento do investigador.)

Critério de exclusão

• Diagnóstico de carcinoma anal ou do intestino delgado.
• Câncer colorretal diferente de adenocarcinoma, por exemplo, sarcoma, linfoma, carcinóide.
• Terapia anterior com ziv-aflibercept ou outros inibidores da angiogênese para qualquer malignidade.
• Quimioterapia prévia ou qualquer outra terapia sistêmica para câncer colorretal metastático.
• Radioterapia anterior menor ou igual a 28 dias a partir da entrada no estudo.
• Pacientes com doença apenas hepática inicialmente ressecável.
• Hepatite B ou hepatite C ativa com testes de função hepática anormais.
• História de metástases cerebrais, compressão descontrolada da medula espinhal, meningite carcinomatosa ou novas evidências de doença cerebral ou leptomeníngea.
• Doença pulmonar intrínseca resultando em dispnéia.
• Infecção ativa ou infecção crônica que requer antibióticos supressores crônicos.
• CTCAE v4.0 persistente maior ou igual à diarreia de grau 2, independentemente da etiologia.
• Hipertensão arterial não controlada definida como PA sistólica maior ou igual a 150 mmHg ou PA diastólica maior ou igual a 100 mmHg com ou sem medicação anti-hipertensiva. Os pacientes com elevações iniciais de PA são elegíveis se o início ou ajuste da medicação para PA reduzir a pressão para atender aos critérios de admissão.
• Tratamento diário crônico com corticosteróides com uma dose maior ou igual a 10 mg/dia de equivalente de metilprednisolona (excluindo esteróides inalados).
• Anorexia ou náusea CTCAE v4.0 grau 3 ou 4 relacionada à doença metastática.
• História de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.
• CTCAE v4.0 maior ou igual a vômitos de grau 2 relacionados à doença metastática.
• Qualquer uma das seguintes condições cardíacas: Insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV documentada pela New York Heart Association (NYHA); Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da entrada no estudo; Angina instável dentro de 6 meses antes da entrada no estudo; Arritmia sintomática
• Ferida grave ou que não cicatriza, úlcera na pele ou fratura óssea.
• Diátese hemorrágica conhecida ou coagulopatia, ou necessidade de dose terapêutica de coumadina.
• História de ataque isquêmico transitório (AIT) ou acidente vascular cerebral (AVC) nos 180 dias anteriores à randomização.
• História de isquemia periférica sintomática.
• História de evento trombótico arterial dentro de 180 dias antes da randomização.
• Úlcera(s) gastroduodenal(is), esofagite erosiva ou gastrite determinada por endoscopia como ativa dentro de 90 dias antes da randomização.
• Doença intestinal infecciosa ou inflamatória ou diverticulite.
• História de perfuração GI dentro de 180 dias antes da randomização.
• Doença pulmonar intersticial sintomática ou evidência definitiva de doença pulmonar intersticial descrita em tomografia computadorizada, ressonância magnética ou radiografia de tórax em pacientes assintomáticos; dispnéia em repouso necessitando de oxigenoterapia contínua atual.
• Qualquer sangramento significativo (maior ou igual ao grau 3 CTCAE v4.0) não relacionado ao tumor primário de câncer colorretal (CRC) dentro de 180 dias antes da randomização.
• Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 42 dias antes da randomização.
• Outras malignidades, a menos que o paciente seja considerado livre de doença e tenha concluído a terapia para a malignidade maior ou igual a 12 meses antes da entrada no estudo. Pacientes com os seguintes tipos de câncer são elegíveis se diagnosticados e tratados nos últimos 12 meses: carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma colorretal in situ, melanoma in situ e carcinoma basocelular e espinocelular da pele.
• Síndrome de imunodeficiência adquirida (doenças relacionadas à AIDS) ou doença conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) que requer tratamento antirretroviral.
• Pacientes com síndrome de Gilbert conhecida.
• História de hipersensibilidade a fluoropirimidinas ou derivados do ácido fólico.
• Deficiência conhecida de dihidropirimidina desidrogenase.
• Neuropatia sensorial periférica sintomática maior ou igual ao grau 2 (CTCAE v 4.0) em pacientes sem terapia anterior com oxaliplatina.
• Reação prévia grave de hipersensibilidade a anticorpos monoclonais. (A determinação de reação de hipersensibilidade "séria" fica a critério do investigador.)
• Distúrbios psiquiátricos ou aditivos ou outras condições que, na opinião do investigador, impediriam o paciente de atender aos requisitos do estudo ou interfeririam na interpretação dos resultados do estudo.
• Gravidez ou lactação no momento da entrada no estudo. (Observação: o teste de gravidez deve ser realizado 14 dias antes da entrada no estudo, de acordo com os padrões institucionais para mulheres com potencial para engravidar.)
• Uso de qualquer agente experimental dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo.