Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von Chemotherapie und Ziv-Aflibercept zur Behandlung von metastasierendem Darmkrebs

Einschlusskriterien:

• Der Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) muss 0 oder 1 sein.
• Die Diagnose eines kolorektalen Adenokarzinoms muss histologisch gesichert sein.
• Es muss eine Dokumentation durch PET/CT-Scan, CT-Scan oder MRT vorliegen, dass der Patient Hinweise auf eine messbare metastatische Erkrankung gemäß RECIST 1.1 hat.
• Eine vorherige adjuvante Therapie ist zulässig, wenn die letzte Verabreichung mindestens 6 Monate vor der Randomisierung in diese Studie zurückliegt, einschließlich vorheriger adjuvanter Oxaliplatin-Therapie.
• Patienten, die zuvor eine Oxaliplatin-Therapie erhalten haben, müssen eine Genesung der Neuropathie von mindestens Grad 1 gemäß CTCAE v4.0 aufweisen
• Zum Zeitpunkt des Studieneintritts müssen innerhalb von 4 Wochen vor Studieneintritt durchgeführte Blutbilder die folgenden Kriterien erfüllen: Die absolute Neutrophilenzahl (ANC) muss größer oder gleich 1200/mm3 sein; Die Thrombozytenzahl muss größer oder gleich 100.000/mm3 sein; und Hämoglobin muss größer oder gleich 9 g/dL sein.
• Die folgenden Kriterien für den Nachweis einer angemessenen Leberfunktion, die innerhalb von 4 Wochen vor Studieneintritt durchgeführt wurde, müssen erfüllt sein: Das Gesamtbilirubin muss kleiner oder gleich dem 1,0-fachen der oberen Normgrenze (ULN) sein; Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) müssen kleiner oder gleich 2,5 x ULN für das Labor oder kleiner oder gleich 5 x ULN bei Lebermetastasen sein; Die alkalische Phosphatase muss kleiner oder gleich 3 x ULN für das Labor oder kleiner oder gleich 5 x ULN bei Lebermetastasen sein
• Serumkreatinin, das innerhalb von 4 Wochen vor Studieneintritt gemessen wurde, muss für das Labor kleiner oder gleich 1,5 x ULN sein. (Wenn das Kreatinin 1,0-1,5 x ULN beträgt, sollte die Kreatinin-Clearance 60 ml/min laut Cockcroft-Gault-Formel betragen.)
• Eine Urinprobe muss mit der Teststreifenmethode auf Proteinurie getestet werden. Die Eignung muss auf dem letzten Testergebnis basieren, das innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung durchgeführt wurde. Der Urinmessstab muss 0-1+ Protein und negatives Blut anzeigen. Wenn der Messwert auf dem Teststreifen größer oder gleich 1+ Protein und größer oder gleich Spurenhämaturie oder größer oder gleich 2+ Protein ist, muss eine 24-Stunden-Urinprobe entnommen werden, die weniger als oder gleich 500 mg Protein aufweisen muss .
• Patienten mit gebärfähigem Potenzial (männlich/weiblich) müssen zustimmen, anerkannte und wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden, während sie die Studientherapie erhalten, und für mindestens 6 Monate nach Abschluss der Studientherapie. (Die Definition einer wirksamen Verhütungsmethode basiert auf der Beurteilung des Prüfarztes.)

Ausschlusskriterien

• Diagnose eines Anal- oder Dünndarmkarzinoms.
• Anderer Darmkrebs als Adenokarzinom, z. B. Sarkom, Lymphom, Karzinoid.
• Frühere Therapie mit Ziv-Aflibercept oder anderen Angiogenese-Inhibitoren für eine Malignität.
• Frühere Chemotherapie oder andere systemische Therapie bei metastasiertem Darmkrebs.
• Vorherige Strahlentherapie weniger als oder gleich 28 Tage vor Studieneintritt.
• Patienten mit anfänglich resektabler Nur-Leber-Erkrankung.
• Aktive Hepatitis B oder Hepatitis C mit abnormalen Leberfunktionstests.
• Vorgeschichte von Hirnmetastasen, unkontrollierter Rückenmarkskompression, karzinomatöser Meningitis oder neuen Anzeichen einer Erkrankung des Gehirns oder der Leptomeningeus.
• Intrinsische Lungenerkrankung, die zu Dyspnoe führt.
• Aktive Infektion oder chronische Infektion, die chronisch unterdrückende Antibiotika erfordert.
• Anhaltender Durchfall CTCAE v4.0 größer oder gleich Grad 2 unabhängig von der Ätiologie.
• Unkontrollierter Bluthochdruck, definiert als systolischer Blutdruck größer oder gleich 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck größer oder gleich 100 mmHg mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente. Patienten mit anfänglichen BD-Erhöhungen sind geeignet, wenn die Einleitung oder Anpassung der BD-Medikamente den Druck senkt, um die Aufnahmekriterien zu erfüllen.
• Chronische tägliche Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von mindestens 10 mg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent (ausgenommen inhalative Steroide).
• CTCAE v4.0 Grad 3 oder 4 Anorexie oder Übelkeit im Zusammenhang mit einer metastasierten Erkrankung.
• Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie.
• CTCAE v4.0 Erbrechen größer oder gleich Grad 2 im Zusammenhang mit einer metastasierten Erkrankung.
• Eine der folgenden Herzerkrankungen: Dokumentierte dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA); Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt; Instabile Angina innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt; Symptomatische Arrhythmie
• Schwere oder nicht heilende Wunde, Hautgeschwür oder Knochenbruch.
• Bekannte Blutungsdiathese oder Koagulopathie oder Bedarf an therapeutischer Dosis von Coumadin.
• Vorgeschichte einer transitorischen ischämischen Attacke (TIA) oder eines zerebralen Gefäßunfalls (CVA) innerhalb von 180 Tagen vor der Randomisierung.
• Geschichte der symptomatischen peripheren Ischämie.
• Vorgeschichte eines arteriellen thrombotischen Ereignisses innerhalb von 180 Tagen vor der Randomisierung.
• Gastroduodenale Ulzera, erosive Ösophagitis oder Gastritis, bei denen durch Endoskopie festgestellt wurde, dass sie innerhalb von 90 Tagen vor der Randomisierung aktiv waren.
• Infektiöse oder entzündliche Darmerkrankung oder Divertikulitis.
• Geschichte der GI-Perforation innerhalb von 180 Tagen vor der Randomisierung.
• Symptomatische interstitielle Lungenerkrankung oder definitiver Hinweis auf eine interstitielle Lungenerkrankung, beschrieben auf CT-Scan, MRT oder Röntgen-Thorax bei asymptomatischen Patienten; Dyspnoe in Ruhe, die eine aktuelle kontinuierliche Sauerstofftherapie erfordert.
• Jede signifikante Blutung (größer oder gleich Grad 3 CTCAE v4.0), die nicht mit dem primären Darmkrebs (CRC) in Zusammenhang steht, innerhalb von 180 Tagen vor der Randomisierung.
• Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 42 Tagen vor der Randomisierung.
• Andere maligne Erkrankungen, es sei denn, der Patient gilt als krankheitsfrei und hat die Therapie für die maligne Erkrankung mindestens 12 Monate vor Studienbeginn abgeschlossen. Patienten mit den folgenden Krebsarten sind förderfähig, wenn sie innerhalb der letzten 12 Monate diagnostiziert und behandelt wurden: Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, kolorektales Karzinom in situ, Melanom in situ und Basalzell- und Plattenepithelkarzinom der Haut.
• Erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS-bedingte Erkrankungen) oder bekannte Erkrankung des humanen Immundefizienzvirus (HIV), die eine antiretrovirale Behandlung erfordert.
• Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom.
• Geschichte der Überempfindlichkeit gegen Fluorpyrimidine oder Folsäurederivate.
• Bekannter Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangel.
• Symptomatische periphere sensorische Neuropathie größer oder gleich Grad 2 (CTCAE v 4.0) bei Patienten ohne vorherige Oxaliplatin-Therapie.
• Frühere schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf monoklonale Antikörper. (Die Bestimmung einer „schwerwiegenden“ Überempfindlichkeitsreaktion liegt im Ermessen des Prüfarztes.)
• Psychiatrische oder Suchterkrankungen oder andere Zustände, die nach Meinung des Prüfarztes den Patienten daran hindern würden, die Studienanforderungen zu erfüllen, oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen würden.
• Schwangerschaft oder Stillzeit zum Zeitpunkt des Studieneintritts. (Hinweis: Schwangerschaftstests sollten innerhalb von 14 Tagen vor Studieneintritt gemäß institutionellen Standards für Frauen im gebärfähigen Alter durchgeführt werden.)
• Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 4 Wochen vor Studieneintritt.