Ensayo doble ciego controlado con placebo de la terapia con ketamina en la depresión resistente al tratamiento (TRD)

Criterios de inclusión:

• Hombre o mujer, 18-70 años.
• Capaz de leer, comprender y dar su consentimiento informado por escrito y fechado antes de la selección.
• Diagnosticado con trastorno depresivo mayor (MDD), único o recurrente, y actualmente experimentando un episodio depresivo mayor (MDE) de al menos ocho semanas de duración, antes de la selección.
• Tiene antecedentes de TRD durante el MDE actual.
• Alcanzar el umbral en la puntuación MADRS total mayor o igual a 20 en las visitas de selección y de referencia (Día -7/-28 y Día 0), según lo confirmado por el calificador MGH CTNI remoto centralizado entre la visita de selección y la visita de referencia .
• En buen estado de salud general
• Para las participantes femeninas, estado de potencial no fértil o uso de una forma aceptable de control de la natalidad
• Índice de masa corporal entre 18-35 kg/m2
• Se permitirá la psicoterapia concurrente si el tipo y la frecuencia de la terapia han sido estables durante al menos tres meses antes de la selección y se espera que permanezcan estables durante la participación en el estudio.
• Se permitirá la terapia hipnótica concurrente si la terapia ha sido estable durante al menos 4 semanas antes de la selección y si se espera que permanezca estable durante el curso de la participación del sujeto en el estudio.

Criterio de exclusión:

• Mujer en edad fértil que no está dispuesta a usar una de las formas especificadas de control de la natalidad durante el estudio
• Mujer que está embarazada o amamantando
• Mujer con una prueba de embarazo positiva en la selección o al inicio
• Antecedentes durante el MDE actual de fracaso para lograr una respuesta satisfactoria a >7 ciclos de tratamiento de una dosis terapéutica de un tratamiento antidepresivo de al menos 8 semanas de duración durante el episodio actual
• Puntaje total de MADRS de <20 en las visitas de detección o de referencia, o según lo evalúe el calificador MGH CTNI remoto e independiente y se informe al sitio
• Diagnóstico actual de un trastorno por uso de sustancias (abuso o dependencia) con la excepción de la dependencia de la nicotina, en la selección o dentro de los 6 meses anteriores a la selección
• Trastorno actual del Eje I que es el foco principal del tratamiento y MDD el foco secundario del tratamiento durante los últimos 6 meses o más
• Antecedentes de trastorno bipolar, esquizofrenia o trastornos esquizoafectivos, o antecedentes de síntomas psicóticos en el episodio depresivo actual o previo
• Antecedentes de trastornos alimentarios dentro de los cinco años posteriores a la selección.
• Cualquier trastorno del Eje I o del Eje II, que en la selección sea clínicamente predominante en su MDD o haya sido predominante en cualquier momento dentro de los 6 meses anteriores a la selección
• El sujeto se considera en riesgo significativo de comportamiento suicida durante el curso de su participación en el estudio.
• No ha respondido a la terapia electroconvulsiva (TEC) durante el episodio depresivo actual
• Ha recibido estimulación del nervio vago (VNS) en cualquier momento antes de la selección
• Tiene demencia, delirio, amnésicos o cualquier otro trastorno cognitivo
• Tiene una anomalía clínicamente significativa en el examen físico de detección.
• Participación en cualquier ensayo clínico con un fármaco o dispositivo en investigación en el último mes o simultáneamente con la participación en el estudio

• Episodio actual de:

  1. Hipertensión, Etapa 1 definida por una presión arterial sistólica ≥140 mmHg o presión arterial diastólica ≥90 mmHg en la selección en dos de tres mediciones (de pie y en decúbito supino) con al menos 15 minutos de diferencia.
  2. Hipertensión, etapa 1 definida por una presión arterial sistólica ≥155 mmHg o presión arterial diastólica ≥99 mmHg en la visita inicial (visita 1) dentro de las 1,5 horas anteriores a la aleatorización en dos de las tres mediciones (de pie y en decúbito supino) con al menos 15 minutos de diferencia .
  3. Infarto de miocardio reciente (dentro de un año) o antecedentes de infarto de miocardio.
  4. Evento sincopal en el último año.
  5. Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) Criterios de la New York Heart Association > Etapa 2
  6. Angina de pecho.
  7. Frecuencia cardíaca <50 o >105 latidos por minuto en la selección o aleatorización (visita inicial).
  8. QTcF (corregido por Fridericia) ≥450 ms en la selección o aleatorización (visita inicial).
• Antecedentes actuales de hipertensión, o que toman antihipertensivos con el fin de reducir la presión arterial, que han tenido un aumento en la dosis de antihipertensivos o un aumento en la cantidad de medicamentos antihipertensivos utilizados para tratar la hipertensión en los últimos 2 meses.
• Enfermedad pulmonar crónica excluyendo asma.
• Antecedentes de por vida de procedimientos quirúrgicos que involucren el cerebro o las meninges, encefalitis, meningitis, trastorno degenerativo del sistema nervioso central, epilepsia, retraso mental o cualquier otra enfermedad/procedimiento/accidente/intervención asociada con lesión significativa o mal funcionamiento del sistema nervioso central, o antecedentes de traumatismo craneoencefálico significativo en los últimos 2 años

• Presenta cualquiera de las siguientes anomalías de laboratorio:

  1. Hormona estimulante de la tiroides fuera de los límites normales y clínicamente significativa según lo determinado por el investigador. Los niveles de tiroxina libre (T4) se pueden medir si el nivel de TSH es alto. El sujeto será excluido si el nivel de T4 es clínicamente significativo.
  2. Pacientes con diabetes mellitus que cumplan alguno de los siguientes criterios:

  i. Diabetes mellitus inestable definida como hemoglobina glicosilada (HbA1c) >8,5 % en la selección ii. Admitido en el hospital para tratamiento de diabetes mellitus o enfermedad relacionada con diabetes mellitus en las últimas 12 semanas iii. No bajo atención médica por diabetes mellitus iv. No ha estado en la misma dosis de hipoglucemiantes orales y/o dieta durante las 4 semanas anteriores a la selección. Para las tiazolidinedionas (glitazonas) este período no debe ser inferior a 8 semanas.

  C. Cualquier otro resultado de laboratorio anormal clínicamente significativo (según lo determinado después de la evaluación por parte del investigador del estudio y el monitor médico MGH CTNI) en el momento del examen de detección.

• Antecedentes de hipotiroidismo y haber recibido una dosis estable de medicamento de reemplazo de la tiroides durante menos de 2 meses antes de la selección. (Los sujetos que reciben una dosis estable de medicamento de reemplazo de la tiroides durante al menos 2 meses o más antes de la selección son elegibles para la inscripción).
• Historial de hipertiroidismo que fue tratado (médica o quirúrgicamente) menos de seis meses antes de la selección
• Cualquier historial actual o pasado de cualquier condición física que, en opinión del investigador, pueda poner en riesgo al sujeto o interferir con la interpretación de los resultados del estudio.
• Historial de prueba de orina de detección positiva para drogas de abuso en la detección
• Pacientes con valores de laboratorio excluyentes, o que requieran tratamiento con medicamentos concomitantes excluyentes
• Pacientes con medicamentos psicotrópicos concomitantes excluyentes, cuya vida media no permitiría el tiempo suficiente para que los pacientes hayan estado libres del medicamento después de la reducción gradual durante cinco vidas medias dentro del período máximo de detección (28 días).
• Paciente que haya participado en estudios de ketamina o AZD6765 u otros antagonistas de los receptores NMDA para la depresión y haya recibido tratamiento activo.
• Pacientes con glaucoma de ángulo estrecho
• Pacientes con antecedentes de consumo de PCP/ketamina durante toda su vida
• Pruebas de función hepática superiores a 2,5 veces el límite superior de lo normal