Grupo de oncología infantil (COG) del ensayo pediátrico de fase II de pazopanib en tumores sólidos

Criterios clave de inclusión:

• Los sujetos deben tener al menos 1 año y menos o igual a 18 años de edad al momento de ingresar al estudio.
• Los pacientes deben haber tenido verificación histológica de una de las neoplasias malignas enumeradas a continuación en el momento del diagnóstico original o en la recaída: a) Rabdomiosarcoma, b) Sarcoma de tejido blando no rabdomiosarcomatoso (incluido el tumor desmoplásico de células redondas pequeñas), c) Sarcoma de Ewing/Tumor neuroectodérmico primitivo periférico (PNET), d) Osteosarcoma, e) Neuroblastoma (Mesurable), f) Neuroblastoma (Evaluable), g) Hepatoblastoma.
• El paciente debe tener una enfermedad que haya recaído o sea refractaria al tratamiento previo
• Los pacientes que recibirán la formulación en comprimidos deben tener un área de superficie corporal (BSA) >= 0,84 m^2 (metro cuadrado) al inicio del estudio.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible radiográficamente (con la excepción del neuroblastoma). La enfermedad medible se define como la presencia de al menos una lesión en la resonancia magnética nuclear (RMN) o la tomografía computarizada (TC) que se puede medir con precisión con el diámetro más largo a mínimo de 10 mm en al menos una dimensión (grosor de corte de tomografía computarizada no superior a 5 mm).
• Los pacientes con neuroblastoma que no tienen una enfermedad medible pero tienen una enfermedad evaluable con yodo-131 - meta-yodobencilguanidina positiva (MIBG+) son elegibles.
• Los pacientes deben tener una puntuación de estado funcional de Lansky o Karnofsky de >= 50, correspondiente a las categorías 0, 1 o 2 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG). Use Karnofsky para sujetos >= 16 años de edad y Lansky para sujetos <= 16 años de edad. edad.
• Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia anteriores antes de ingresar a este estudio.
• Los pacientes no deben haber recibido quimioterapia mielosupresora dentro de las 3 semanas posteriores a la inscripción en este estudio (6 semanas si la nitrosourea anterior).
• Deben haber transcurrido al menos 7 días desde la finalización de la terapia con un factor de crecimiento que respalde el número o la función de plaquetas o glóbulos blancos. Deben haber transcurrido al menos 14 días después de recibir peg-filgrastim.
• Deben haber transcurrido al menos 7 días desde la finalización de la terapia con un agente biológico. Para los agentes biológicos que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días posteriores a la administración, el período previo a la inscripción debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos.
• Los sujetos pueden haber recibido bevacizumab, VEGF-Trap u otros inhibidores de la tirosina quinasa que bloquean el VEGF, siempre que no hayan progresado mientras recibían uno de estos agentes. Es posible que los sujetos no hayan recibido previamente pazopanib.
• Deben haber transcurrido al menos 21 días desde la finalización de la última dosis de VEGF-Trap, y al menos 7 días desde un inhibidor de la tirosina quinasa bloqueador de VEGF. Los sujetos deben haberse recuperado de cualquier toxicidad relacionada con el fármaco bloqueador de VEGF (p. ej., proteinuria).
• > = 21 días deben haber transcurrido desde la infusión de la última dosis de anticuerpo y la toxicidad relacionada con la terapia anterior con anticuerpos debe haberse recuperado a Grado <= 1.
• Radioterapia: deben haber transcurrido >=2 semanas desde la radioterapia paliativa local (XRT) (puerto pequeño); deben haber transcurrido >= 3 meses si hubo una lesión cerebral traumática (TBI) previa, XRT craneoespinal o si >= 50 % de radiación de la pelvis; Deben haber transcurrido >=6 semanas si se administró otra irradiación sustancial de la médula ósea.
• Sin evidencia de enfermedad activa de injerto contra huésped y deben haber transcurrido >= 2 meses desde el trasplante o rescate
• Función adecuada de la médula ósea definida como recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) >= 1000/ microlitro (µL), recuento de plaquetas >= 75 000/µL (independiente de transfusiones, definido como no recibir transfusiones de plaquetas en un período de 7 días antes de la inscripción); y hemoglobina >= 8,0 gramos (g)/decilitro (dL), pueden recibir transfusiones de glóbulos rojos (RBC). Los sujetos con compromiso de la médula ósea serán elegibles para el estudio (siempre que cumplan con los criterios) pero no serán evaluables para toxicidad hematológica.
• Función renal y metabólica adecuada definida como aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) de radioisótopos >= 70 mililitros (mL)/ (min)/1,73 metro (m)^2 o creatinina sérica basada en la edad/género de la siguiente manera, edad de 1 a < 2 años (hombre-0,6 miligramos (mg)/dL, mujer-0,6 mg/dL), edad 2 a < 6 años (masculino-0.8 mg/dL, mujer-0.8 mg/dL), edad 6 a < 10 años (hombre-1 mg/dL, mujer-1 mg/dL), edad 10 a < 13 años (hombre-1.2 mg/dL, mujer-1.2 mg/dL), de 13 a < 16 años (hombre-1,5 mg/dL, mujer-1,4 mg/dL), edad >= 16 años (masculino-1,7 mg/dL, femenino-1,4 mg/dL), índice de creatinina en orina de <1 o un análisis de orina negativo para proteínas; o, nivel de proteína en orina de 24 horas < 1000 mg/dl, función tiroidea adecuada, no más de anomalías de Grado 1 de potasio, calcio (confirmado por calcio ionizado), magnesio y fósforo.
• Función hepática adecuada definida como bilirrubina total <=1.5 x límite superior normal (ULN) para la edad, transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT) Alanina transaminasa (ALT) <=2.5 x ULN (para los fines de este estudio, el ULN para SGPT es 45 U/L), albúmina sérica >=2 g/dL. No debe tener enfermedad hepática o biliar activa (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos, metástasis hepáticas o enfermedad hepática crónica estable según la evaluación del investigador). NOTA: La enfermedad hepática crónica estable generalmente debe definirse por la ausencia de ascitis, encefalopatía, coagulopatía, hipoalbuminemia, várices esofágicas o gástricas, ictericia persistente o cirrosis. No se conoce positividad del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), ni de anticuerpos contra la hepatitis C positivos.
• Función cardíaca adecuada definida como una fracción de acortamiento de >=27% por ecocardiograma (sin recibir medicamentos para la función cardíaca), o fracción de eyección de >= 50% por estudio de radionúclidos controlado (sin recibir medicamentos para la función cardíaca), el intervalo QTc corregido según la fórmula de Bazett (QTcB) <450 milisegundos (mseg), y no debe tener antecedentes de infarto de miocardio, angina grave o inestable, enfermedad vascular periférica o prolongación del intervalo QTc familiar.
• Control adecuado de la presión arterial definido como una presión arterial (PA) <= el percentil 95 para la edad, la altura y el sexo medidos, sujetos con dosis estables de no más de un medicamento antihipertensivo, con una PA inicial <= percentil 95 para la edad , altura y género, serán elegibles.
• Función del sistema nervioso central (SNC) definida como sujetos con un historial conocido de convulsiones que deben tener convulsiones bien controladas y pueden no estar recibiendo anticonvulsivos inductores de enzimas, toxicidad del SNC <= grado 2.
• Coagulación adecuada definida como tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) <= 1,2 x límite superior de la normalidad y un índice internacional normalizado (INR) <= 1,2.

Criterios clave de exclusión:

• Las mujeres embarazadas o en período de lactancia no son elegibles para este estudio debido a los riesgos de eventos adversos fetales y teratogénicos que se observaron en estudios con animales y humanos. Las pruebas de embarazo negativas deben obtenerse en niñas posmenárquicas. Los hombres o mujeres con potencial reproductivo no pueden participar a menos que hayan aceptado usar un método anticonceptivo eficaz desde la firma del consentimiento informado hasta al menos 2 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio. La definición de anticoncepción adecuada se basará en el juicio del investigador principal o un asociado designado. El fármaco del estudio también puede secretarse potencialmente en la leche y, por lo tanto, las mujeres que amamantan están excluidas.

Los hombres (incluidos aquellos que se han sometido a vasectomías) con parejas que pueden quedar embarazadas necesitarán usar métodos anticonceptivos mientras participen en este estudio, al igual que su pareja. Se recomienda a los hombres que usen condones durante las relaciones sexuales mientras toman el fármaco del estudio y que continúen usando un método anticonceptivo adecuado durante al menos 2 semanas después de la última dosis de la terapia del protocolo.

• Los pacientes que requieren corticosteroides que no han recibido una dosis estable o decreciente de corticosteroides durante los 7 días anteriores a la inscripción no son elegibles.
• Los pacientes que actualmente reciben otro fármaco en investigación no son elegibles.
• Los pacientes que actualmente reciben otros agentes contra el cáncer o radioterapia no son elegibles.
• Los pacientes que actualmente reciben más de un medicamento antihipertensivo (Grado 3) o cuya presión arterial no está bien controlada no son elegibles para participar en el estudio.
• Los pacientes no deben estar bajo tratamiento anticoagulante (están prohibidas la warfarina [coumadina] y/o la heparina de bajo peso molecular). Anticoagulación profiláctica (es decir, heparina intraluminal) de dispositivos de acceso venoso o arterial.
• Los pacientes que reciben medicamentos con un riesgo conocido de torsades de pointes no son elegibles.
• Los pacientes que requieren terapia de reemplazo de tiroides no son elegibles si no han recibido una dosis de reemplazo estable durante al menos 4 semanas antes de la inscripción en el estudio.
• Los pacientes que no pueden tragar tabletas o líquidos no son elegibles.
• Los pacientes que tienen una infección no controlada no son elegibles.
• Los pacientes serán excluidos si cualquiera de los siguientes está presente, evidencia de sangrado activo, hemorragia intratumoral o diátesis hemorrágica; Antecedentes (dentro de los 6 meses previos a la inscripción en el estudio) de eventos tromboembólicos arteriales, incluido el ataque isquémico transitorio (AIT) o el accidente cerebrovascular (ACV); antecedentes (dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio) de embolia pulmonar, trombosis venosa profunda (TVP) u otro evento tromboembólico venoso; antecedentes de sangrado clínicamente significativo dentro de las 6 semanas anteriores a la inscripción en el estudio.
• Se excluirán los pacientes con afectación conocida del SNC por malignidad.
• Se excluirán los pacientes que hayan tenido o estén planeando someterse a los siguientes procedimientos invasivos: procedimiento quirúrgico mayor, procedimiento laparoscópico, biopsia abierta o lesión traumática importante dentro de los 28 días anteriores a la terapia del día 1 (la colocación de un puerto subcutáneo o la colocación de una vía central no se considera importante). cirugía, pero debe colocarse después de las 48 horas del Día 1 planificado de la terapia); Biopsia central dentro de los 7 días anteriores a la terapia del Día 1; Aspirado con aguja fina o colocación de una línea central dentro de las 48 horas anteriores al día 1 de la terapia.
• Pacientes con heridas, úlceras o fracturas óseas graves o que no cicatrizan.
• Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal dentro de los 28 días posteriores a la inscripción en el estudio.
• Los pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio no son elegibles.