Pazopanib Pädiatrische Phase-II-Studie, Kinderonkologiegruppe (COG) bei soliden Tumoren

Wichtige Einschlusskriterien:

• Die Probanden müssen zum Zeitpunkt des Studieneintritts mindestens 1 und höchstens 18 Jahre alt sein.
• Bei den Patienten muss bei der ursprünglichen Diagnose oder beim Rückfall eine histologische Bestätigung einer der unten aufgeführten bösartigen Erkrankungen vorliegen: a) Rhabdomyosarkom, b) nicht-rhabdomyosarkomatöses Weichteilsarkom (einschließlich desmoplastischer kleiner rundzelliger Tumor), c) Ewing-Sarkom/peripherer primitiver neuroektodermaler Tumor (PNET), d) Osteosarkom, e) Neuroblastom (messbar), f) Neuroblastom (auswertbar), g) Hepatoblastom.
• Der Patient muss an einer Krankheit leiden, die entweder einen Rückfall erlitten hat oder auf eine vorherige Therapie nicht anspricht
• Patienten, die die Tablettenformulierung erhalten, müssen zu Studienbeginn eine Körperoberfläche (BSA) von >= 0,84 m^2 (Quadratmeter) haben.
• Patienten müssen eine radiologisch messbare Erkrankung haben (mit Ausnahme von Neuroblastomen). Eine messbare Erkrankung ist definiert als das Vorhandensein von mindestens einer Läsion im Magnetresonanztomographie- (MRT) oder Computertomographie-Scan (CT), die mit dem längsten Durchmesser a genau gemessen werden kann mindestens 10 mm in mindestens einer Dimension (CT-Scan-Schnittdicke nicht größer als 5 mm).
• Patienten mit Neuroblastom, die keine messbare Krankheit haben, aber eine Jod-131-Meta-Iodbenzylguanidin-positive (MIBG+) auswertbare Krankheit haben, sind berechtigt.
• Patienten müssen einen Lansky- oder Karnofsky-Leistungsstatuswert von >= 50 haben, entsprechend den Kategorien 0, 1 oder 2 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Verwenden Sie Karnofsky für Probanden >= 16 Jahre und Lansky für Probanden <= 16 Jahre Alter.
• Die Patienten müssen sich vor Beginn dieser Studie vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien erholt haben.
• Die Patienten dürfen innerhalb von 3 Wochen nach Aufnahme in diese Studie keine myelosuppressive Chemotherapie erhalten haben (6 Wochen bei vorheriger Nitrosoharnstofftherapie).
• Seit Abschluss der Therapie mit einem Wachstumsfaktor, der die Anzahl oder Funktion von Blutplättchen oder weißen Blutkörperchen unterstützt, müssen mindestens 7 Tage vergangen sein. Nach der Einnahme von Peg-Filgrastim müssen mindestens 14 Tage vergangen sein.
• Seit Abschluss der Therapie mit einem biologischen Wirkstoff müssen mindestens 7 Tage vergangen sein. Bei biologischen Wirkstoffen, bei denen unerwünschte Ereignisse länger als 7 Tage nach der Verabreichung aufgetreten sind, muss der Zeitraum vor der Einschreibung über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem unerwünschte Ereignisse bekanntermaßen auftreten.
• Die Probanden haben möglicherweise Bevacizumab, VEGF-Trap oder andere VEGF-blockierende Tyrosinkinase-Inhibitoren erhalten, vorausgesetzt, dass sie während der Einnahme eines dieser Wirkstoffe keine Fortschritte gemacht haben. Die Probanden haben möglicherweise zuvor kein Pazopanib erhalten.
• Es müssen mindestens 21 Tage seit Abschluss der letzten VEGF-Trap-Dosis und mindestens 7 Tage seit der Verabreichung eines VEGF-blockierenden Tyrosinkinase-Inhibitors vergangen sein. Die Probanden müssen sich von einer VEGF-blockierenden arzneimittelbedingten Toxizität (z. B. Proteinurie) erholt haben.
• > = 21 Tage müssen seit der Infusion der letzten Antikörperdosis vergangen sein und die Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Antikörpertherapie muss sich auf Grad <= 1 erholt haben.
• Strahlentherapie: >=2 Wochen müssen seit der lokalen palliativen Strahlentherapie (XRT) vergangen sein (kleiner Port); >=3 Monate müssen vergangen sein, wenn zuvor ein Schädel-Hirn-Trauma (TBI), eine kraniospinale XRT oder >=50 % Bestrahlung des Beckens vorliegt; >=6 Wochen müssen vergangen sein, wenn eine andere erhebliche Knochenmarksbestrahlung durchgeführt wurde.
• Es liegen keine Anzeichen einer aktiven Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit vor und seit der Transplantation oder Rettung müssen >= 2 Monate vergangen sein
• Angemessene Knochenmarksfunktion, definiert als periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1000/Mikroliter (µL), Thrombozytenzahl >= 75.000/µL (transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusionen innerhalb eines Zeitraums von 7 Tagen vor der Einschreibung); und Hämoglobin >= 8,0 Gramm (g)/Deziliter (dl), können Transfusionen roter Blutkörperchen (RBC) erhalten. Probanden mit Knochenmarksbeteiligung kommen für die Studie in Frage (vorausgesetzt, sie erfüllen die Kriterien), können jedoch nicht auf hämatologische Toxizität untersucht werden.
• Angemessene Nieren- und Stoffwechselfunktion, definiert als Kreatinin-Clearance oder radioisotope glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 70 Milliliter (ml)/(min)/1,73 Meter (m)^2 oder A-Serumkreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt, Alter 1 bis < 2 Jahre (männlich – 0,6 Milligramm (mg)/dl, weiblich – 0,6). mg/dL), Alter 2 bis < 6 Jahre (männlich – 0,8). mg/dL, weiblich – 0,8 mg/dL), Alter 6 bis < 10 Jahre (männlich – 1 mg/dL, weiblich – 1 mg/dL), Alter 10 bis < 13 Jahre (männlich – 1,2). mg/dl, weiblich – 1,2 mg/dL), Alter 13 bis < 16 Jahre (männlich – 1,5 mg/dL, weiblich – 1,4). mg/dL), Alter >= 16 Jahre (männlich – 1,7 mg/dL, weiblich – 1,4). mg/dL), Urin-Kreatinin-Verhältnis von <1 oder eine Urinanalyse, die negativ für Protein ist; oder 24-Stunden-Urinproteinspiegel < 1000 mg/dl, ausreichende Schilddrüsenfunktion, nicht mehr als Anomalien Grad 1 von Kalium, Kalzium (bestätigt durch ionisiertes Kalzium), Magnesium und Phosphor.
• Angemessene Leberfunktion, definiert als Gesamtbilirubin <= 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter, Serumglutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) Alanintransaminase (ALT) <= 2,5 x ULN (für die Zwecke dieser Studie der ULN für SGPT beträgt 45 U/L), Serumalbumin >=2 g/dl. Darf keine aktive Leber- oder Gallenerkrankung haben (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine, Lebermetastasen oder einer anderen stabilen chronischen Lebererkrankung nach Einschätzung des Prüfarztes). HINWEIS: Eine stabile chronische Lebererkrankung sollte im Allgemeinen durch das Fehlen von Aszites, Enzephalopathie, Koagulopathie, Hypoalbuminämie, Ösophagus- oder Magenvarizen, anhaltendem Ikterus oder Zirrhose definiert werden. Keine bekannte Positivität des Hepatitis-B-Oberflächenantigens (HBsAg) oder eines positiven Hepatitis-C-Antikörpers.
• Angemessene Herzfunktion, definiert als Verkürzungsanteil von >= 27 % laut Echokardiogramm (ohne Medikamente zur Herzfunktion zu erhalten) oder Ejektionsanteil von >= 50 % gemäß Gated-Radionuklid-Studie (ohne Medikamente zur Herzfunktion zu erhalten), das korrigierte QTc-Intervall nach Bazetts Formel (QTcB) <450 Millisekunden (ms) und darf keine Vorgeschichte von Myokardinfarkt, schwerer oder instabiler Angina pectoris, peripherer Gefäßerkrankung oder familiärer QTc-Verlängerung haben.
• Angemessene Blutdruckkontrolle, definiert als Blutdruck (BP) <= 95. Perzentil für Alter, Größe und Geschlecht, gemessen an Probanden, die stabile Dosen von nicht mehr als einem blutdrucksenkenden Medikament einnehmen, mit einem Basis-Blutdruck <= 95. Perzentil für Alter , Größe und Geschlecht, sind teilnahmeberechtigt.
• Funktion des Zentralnervensystems (ZNS), definiert als Personen mit einer bekannten Vorgeschichte von Anfällen, müssen gut kontrollierte Anfälle haben und dürfen keine enzyminduzierenden Antikonvulsiva erhalten, ZNS-Toxizität <= Grad 2.
• Angemessene Gerinnung, definiert als Prothrombinzeit (PT) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) <= 1,2 x Obergrenze des Normalwerts und ein International Normalised Ratio (INR) <= 1,2.

Wichtige Ausschlusskriterien:

• Schwangere oder stillende Frauen sind für diese Studie aufgrund des Risikos fetaler und teratogener unerwünschter Ereignisse, wie in Tier-/Menschenstudien beobachtet wurde, nicht geeignet. Bei Mädchen nach der Menarchie müssen negative Schwangerschaftstests durchgeführt werden. Männer oder Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben zugestimmt, ab der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis mindestens 2 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Die Definition einer angemessenen Empfängnisverhütung basiert auf dem Urteil des Hauptermittlers oder eines benannten Mitarbeiters. Das Studienmedikament kann möglicherweise auch in die Milch ausgeschieden werden und daher sind stillende Frauen ausgeschlossen.

Männer (einschließlich derjenigen, die sich einer Vasektomie unterzogen haben) mit Partnern, die schwanger werden können, müssen während dieser Studie Verhütungsmittel anwenden, ebenso wie ihre Partner. Männern wird empfohlen, beim Geschlechtsverkehr während der Einnahme des Studienmedikaments Kondome zu verwenden und mindestens zwei Wochen nach der letzten Dosis der Protokolltherapie weiterhin eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.

• Patienten, die Kortikosteroide benötigen und in den letzten 7 Tagen vor der Aufnahme keine stabile oder abnehmende Kortikosteroiddosis erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Patienten, die derzeit ein anderes Prüfpräparat erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Patienten, die derzeit andere Krebsmedikamente oder eine Strahlentherapie erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Patienten, die derzeit mehr als ein blutdrucksenkendes Medikament (Grad 3) erhalten oder deren Blutdruck nicht gut eingestellt ist, sind von der Studieneinschreibung ausgeschlossen.
• Patienten dürfen keine therapeutische Antikoagulation erhalten (Warfarin [Coumadin] und/oder Heparin mit niedrigem Molekulargewicht sind verboten). Prophylaktische Antikoagulation (d. h. intraluminales Heparin) von venösen oder arteriellen Zugangsgeräten ist zulässig.
• Patienten, die Arzneimittel erhalten, bei denen ein bekanntes Risiko für Torsades de Pointes besteht, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Patienten, die eine Schilddrüsenersatztherapie benötigen, sind nicht teilnahmeberechtigt, wenn sie vor Studieneinschluss mindestens 4 Wochen lang keine stabile Ersatzdosis erhalten haben.
• Patienten, die keine Tabletten oder Flüssigkeiten schlucken können, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Patienten mit einer unkontrollierten Infektion sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Patienten werden ausgeschlossen, wenn einer der folgenden Punkte vorliegt: Anzeichen einer aktiven Blutung, einer intratumoralen Blutung oder einer Blutungsdiathese; Anamnese (innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss) arterieller thromboembolischer Ereignisse, einschließlich transitorischer ischämischer Attacke (TIA) oder zerebrovaskulärer Unfall (CVA); Vorgeschichte (innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss) einer Lungenembolie, einer tiefen Venenthrombose (TVT) oder einem anderen venösen thromboembolischen Ereignis; Vorgeschichte klinisch signifikanter Blutungen innerhalb von 6 Wochen vor Studieneinschluss.
• Patienten mit bekannter Beteiligung des ZNS durch bösartige Erkrankungen werden ausgeschlossen.
• Patienten, bei denen die folgenden invasiven Eingriffe durchgeführt wurden oder geplant sind, werden ausgeschlossen: Größere chirurgische Eingriffe, laparoskopische Eingriffe, offene Biopsien oder schwere traumatische Verletzungen innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1-Therapie (die Platzierung eines subkutanen Ports oder einer zentralen Leitung gilt nicht als schwerwiegend). Operation, die jedoch mehr als 48 Stunden nach dem geplanten Tag 1 der Therapie erfolgen muss); Kernbiopsie innerhalb von 7 Tagen vor der Therapie am ersten Tag; Feinnadelaspiration oder Platzierung in der Mittellinie innerhalb von 48 Stunden vor der Therapie am ersten Tag.
• Patienten mit schweren oder nicht heilenden Wunden, Geschwüren oder Knochenbrüchen.
• Anamnese einer Bauchfistel, einer Magen-Darm-Perforation oder eines intraabdominellen Abszesses innerhalb von 28 Tagen nach Studieneinschluss.
• Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie einzuhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt.