Investigación de otelixizumab en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 autoinmune de inicio reciente

Criterios de inclusión:

• Hombre o mujer con edad entre 16 y 27 años inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado.

NOTA: Los sujetos de 16 a 17 años deben estar en la Etapa de Tanner >= 2. Todos los sujetos deben pesar al menos 31 kg.

• Diagnóstico de diabetes mellitus (DM) según los criterios de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) y la Organización Mundial de la Salud (OMS) y compatible con Diabetes Mellitus Tipo 1a (autoinmune) (T1DM), con un intervalo de aproximadamente 28 días (no más de 32 días ) entre el diagnóstico inicial y la primera dosis del fármaco del estudio). La documentación escrita del diagnóstico de DM, incluida la fecha del diagnóstico, debe obtenerse del médico que realizó el diagnóstico.
• Actualmente requiere tratamiento con insulina para T1DM y ha recibido terapia intensiva con insulina durante al menos 7 días antes de la selección.
• Positivo para al menos un autoanticuerpo asociado con DM1: anticuerpo contra la descarboxilasa del ácido glutámico (anti GAD), anticuerpo contra la proteína similar a la proteína tirosina fosfatasa (anti IA 2), anticuerpo contra el antígeno de células de los islotes (ICA) o autoanticuerpo ZnT8.
• Evidencia de funcionamiento residual de células beta según lo medido por un nivel máximo de péptido C estimulado con comida mixta >= 0,2 nanomoles/litro (nmol/L).
• Un sujeto femenino es elegible para participar si tiene una prueba de embarazo negativa según lo determinado por una prueba de hCG en orina en la selección o antes de la dosificación y acepta usar uno de los métodos anticonceptivos enumerados en el protocolo del estudio. Las mujeres deben aceptar usar anticonceptivos durante 2 semanas antes de la administración y durante 60 días después de la última dosis del fármaco del estudio o solo tienen parejas del mismo sexo (se abstienen de tener relaciones heterosexuales), cuando este es su estilo de vida preferido y habitual.
• Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar usar uno de los métodos anticonceptivos enumerados en el protocolo del estudio. Este criterio debe seguirse desde 2 semanas antes de la dosificación y durante 60 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Dispuesto a seguir los procedimientos descritos en el protocolo.
• aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) < 2 veces el límite superior de lo normal (LSN); fosfatasa alcalina y bilirrubina <= 1,5xLSN (la bilirrubina aislada >1,5xLSN es aceptable si la bilirrubina se fracciona y la bilirrubina directa <35 por ciento).
• Los sujetos elegibles para la inscripción en el estudio deben cumplir con todos los siguientes criterios: QTc <450 mseg o QTc <480 mseg para pacientes con bloqueo de rama del haz de His. El QTc es el intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca según la fórmula de Bazett (QTcB), la fórmula de Fridericia (QTcF) u otro método, máquina o lectura manual. Para la elegibilidad y el retiro del sujeto, se utilizará QTcF. Para propósitos de análisis de datos, QTcF se usará como primario. El QTc debe basarse en valores de QTc únicos o promediados de electrocardiogramas (ECG) por triplicado obtenidos durante un breve período de registro.
• Detección de recuentos de linfocitos totales dentro del rango normal en dos muestras separadas tomadas con al menos tres días de diferencia (p. ej., detección y Día -1).
• Capaz de dar consentimiento informado por escrito, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento. En el caso de menores de edad (menores de 18 años) también se debe obtener el consentimiento informado por escrito de uno de los padres o Representante Legalmente Aceptable (LAR).

Criterio de exclusión:

• Un resultado positivo de antígeno de superficie o anticuerpo central de hepatitis B previo al estudio o resultado positivo de anticuerpo de hepatitis C dentro de los 3 meses posteriores a la selección
• Antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática, o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos).
• Una prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) 1 y/o 2 de anticuerpos.
• El sujeto ha participado en un ensayo clínico y ha recibido un producto en investigación dentro del siguiente período de tiempo antes del primer día de dosificación en el estudio actual: 30 días, 5 vidas medias o el doble de la duración del efecto biológico del producto en investigación ( el que sea más largo).
• Exposición a más de cuatro nuevos fármacos en investigación en los 12 meses anteriores al primer día de dosificación.
• Antecedentes de sensibilidad a cualquiera de los medicamentos del estudio, o componentes de los mismos, o antecedentes de alergia a medicamentos u otra alergia que, en opinión del investigador o del monitor médico de GlaxoSmithKline (GSK), contraindique su participación.
• Cuando la participación en el estudio resulte en la donación de sangre o productos sanguíneos en exceso de 500 mililitros (mL) dentro de un período de 3 meses.
• Hembras lactantes.
• El sujeto está mental o legalmente incapacitado.
• Antecedentes de trombocitopenia.
• El sujeto ha recibido inmunización con una vacuna dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o requiere una vacuna dentro de los 30 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
• El sujeto ha tenido una infección sistémica significativa durante las 6 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (por ejemplo, infección que requiere hospitalización, cirugía mayor o antibióticos intravenosos (i.v.) para resolverse; otras infecciones, por ejemplo, bronquitis, sinusitis, celulitis localizada, candidiasis , o infecciones del tracto urinario, deben ser evaluadas caso por caso por el investigador para determinar si son lo suficientemente graves como para justificar la exclusión).
• Neoplasia maligna actual o anterior, que no sea cáncer de piel no melanoma.
• El paciente ha sido sometido a una esplenectomía.
• Evidencia radiológica de tuberculosis (TB) activa.
• Enfermedad significativa y/o activa en cualquier sistema del cuerpo que probablemente aumente el riesgo para el sujeto o interfiera con la participación del sujeto en el estudio o su finalización. Los ejemplos de enfermedades importantes incluyen, entre otros, enfermedad de las arterias coronarias, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión no controlada, insuficiencia renal, enfisema, antecedentes de úlceras pépticas sangrantes, antecedentes de convulsiones, adicción a drogas ilícitas y abuso de alcohol.
• Valores de laboratorio anormales clínicamente significativos (según el criterio del investigador en consulta con el monitor médico si se requiere una segunda opinión) durante el período de selección, que no sean los debidos a la DM1. Un valor anormal clínicamente significativo no dará lugar a la exclusión si, al volver a realizar la prueba, la anomalía se resuelve o se vuelve clínicamente insignificante.
• IgM Ab de la cápside de EBV positiva en ausencia de una IgG de Ab EBNA de EBV positiva
• Carga viral de EBV de> 10,000 copias por 10^6 células mononucleares de sangre periférica (PBMC) según lo determinado por la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (qPCR)
• Inmunoglobulina G (IgG) negativa para EBV.
• Un resultado positivo en una prueba de inmunoensayo para sífilis; y, si el resultado de la prueba de inmunoensayo es positivo, se realizará una prueba de confirmación.
• Haber usado cualquier fármaco antipsicótico atípico (p. ej., risperidona, quetiapina o clozapina) dentro de los 30 días anteriores a la firma del Formulario de consentimiento informado (ICF).
• Ha recibido previamente otelixizumab o cualquier otro anticuerpo monoclonal anti grupo de diferenciación (CD)3, p. muromonab o teplizumab, y no están dispuestos a abstenerse de usar ninguno de estos anticuerpos durante la duración prevista de la participación en el estudio (2 años después de la última dosis del fármaco del estudio).
• Exposición anterior o actual a terapias biológicas que agotan las células (p. anti-CD11a, anti-CD22, anti-CD20, anti-estimulador de linfocitos B/factor activador de células B (BLyS/BAFF), anti-CD3, anti-CD5, anti-CD52), incluidos los agentes en investigación, y planea usar cualquier dicho anticuerpo durante la duración prevista de la participación en el estudio (2 años después de la última dosis del fármaco del estudio).
• Predisposición a enfermedad tromboembólica o evento tromboembólico (excluyendo superficial) en los últimos 12 meses.
• Actualmente está recibiendo tratamiento con corticoides o ha recibido tratamiento con corticoides sistémicos dentro de un mes de la selección,
• Historia de la enfermedad de Graves
• Reacción alérgica previa, incluida la anafilaxia, a cualquier anticuerpo humano, humanizado, quimérico o de roedor.
• Haberse sometido a algún procedimiento quirúrgico importante dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y/o planea someterse a dicha cirugía dentro de los 3 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
• Cualquier condición o situación que, a juicio del investigador, probablemente provoque que el sujeto no pueda o no desee participar en los procedimientos del estudio o completar todas las evaluaciones programadas.