Investigação de Otelixizumabe em Pacientes com Diabetes Mellitus tipo 1 autoimune de início recente

Critério de inclusão:

• Homem ou mulher com idade entre 16 e 27 anos inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.

NOTA: Indivíduos com idade entre 16 e 17 anos devem estar no Estágio de Tanner >= 2. Todos os indivíduos devem pesar pelo menos 31 kg.

• Diagnóstico de diabetes mellitus (DM) de acordo com os critérios da American Diabetes Association (ADA) e da Organização Mundial da Saúde (OMS) e consistente com Diabetes Mellitus tipo 1a (autoimune) (T1DM), com um intervalo de aproximadamente 28 dias (não mais de 32 dias ) entre o diagnóstico inicial e a primeira dose do medicamento do estudo). A documentação escrita do diagnóstico de DM, incluindo a data do diagnóstico, deve ser obtida do médico responsável pelo diagnóstico.
• Atualmente requer tratamento com insulina para DM1 e recebeu terapia intensiva com insulina por pelo menos 7 dias antes da triagem.
• Positivo para pelo menos um autoanticorpo associado ao T1DM: anticorpo para ácido glutâmico descarboxilase (anti GAD), anticorpo para proteína tipo tirosina fosfatase (anti IA 2), anticorpo para antígeno de ilhotas (ICA) ou autoanticorpo ZnT8.
• Evidência de células Beta funcionais residuais, conforme medido pelo nível de pico do peptídeo C estimulado por refeição mista >= 0,2 nanomol/litro (nmol/L).
• Uma mulher é elegível para participar se ela tiver um teste de gravidez negativo conforme determinado por um teste de hCG na urina na triagem ou antes da dosagem e concordar em usar um dos métodos contraceptivos listados no protocolo do estudo. Indivíduos do sexo feminino devem concordar em usar contracepção por 2 semanas antes da dosagem e por 60 dias após a última dose do medicamento do estudo ou ter apenas parceiros do mesmo sexo (abster-se de relações heterossexuais), quando este for seu estilo de vida preferido e usual.
• Indivíduos do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem concordar em usar um dos métodos contraceptivos listados no protocolo do estudo. Este critério deve ser seguido de 2 semanas antes da dosagem e por 60 dias após a última dose do medicamento em estudo.
• Disposto a seguir os procedimentos descritos no protocolo.
• Aspartato aminotransferase (AST) e Alanina aminotransferase (ALT) < 2x limite superior do normal (LSN); fosfatase alcalina e bilirrubina <= 1,5xLSN (bilirrubina isolada >1,5xLSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta <35 por cento).
• Os indivíduos elegíveis para inclusão no estudo devem atender a todos os seguintes critérios: QTc <450ms ou QTc <480ms para pacientes com bloqueio de ramo. O QTc é o intervalo QT corrigido para a frequência cardíaca de acordo com a fórmula de Bazett (QTcB), a fórmula de Fridericia (QTcF) ou outro método, máquina ou leitura manual. Para elegibilidade e retirada do sujeito, QTcF será usado. Para fins de análise de dados, QTcF será usado como primário. O QTc deve ser baseado em valores de QTc simples ou médios de eletrocardiogramas (ECGs) triplicados obtidos durante um breve período de registro.
• Triagem de contagens totais de linfócitos dentro da faixa normal em duas amostras separadas coletadas com pelo menos três dias de intervalo (por exemplo, triagem e Dia -1).
• Capaz de dar consentimento informado por escrito, o que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento. No caso de menores (menores de 18 anos), o consentimento informado por escrito também deve ser obtido de um dos pais ou Representante Legalmente Aceitável (LAR).

Critério de exclusão:

• Um resultado positivo de antígeno de superfície de hepatite B pré-estudo ou anticorpo de núcleo ou anticorpo de hepatite C positivo dentro de 3 meses da triagem
• História atual ou crônica de doença hepática ou anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos).
• Um teste positivo para o anticorpo do Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) 1 e/ou 2.
• O sujeito participou de um ensaio clínico e recebeu um produto experimental dentro do seguinte período de tempo antes do primeiro dia de dosagem no estudo atual: 30 dias, 5 meias-vidas ou duas vezes a duração do efeito biológico do produto experimental ( o que for mais longo).
• Exposição a mais de quatro novos medicamentos experimentais nos 12 meses anteriores ao primeiro dia de dosagem.
• Histórico de sensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo, ou componentes dos mesmos, ou histórico de medicamentos ou outras alergias que, na opinião do investigador ou do Monitor Médico da GlaxoSmithKline (GSK), contra-indicam sua participação.
• Onde a participação no estudo resultaria em doação de sangue ou hemoderivados acima de 500 mililitros (mL) em um período de 3 meses.
• Fêmeas lactantes.
• Sujeito está mentalmente ou legalmente incapacitado.
• História de trombocitopenia.
• O sujeito recebeu imunização com uma vacina dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo ou requer uma vacina dentro de 30 dias após a última dose do medicamento do estudo
• O sujeito teve infecção sistêmica significativa durante as 6 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo (por exemplo, infecção que requer hospitalização, cirurgia de grande porte ou antibióticos intravenosos (i.v.) para resolver; outras infecções, por exemplo, bronquite, sinusite, celulite localizada, candidíase , ou infecções do trato urinário, devem ser avaliadas caso a caso pelo investigador sobre se são graves o suficiente para justificar a exclusão).
• Malignidade atual ou anterior, exceto câncer de pele não melanoma.
• O paciente foi submetido a uma esplenectomia
• Evidências radiológicas de tuberculose (TB) ativa.
• Doença significativa e/ou ativa em qualquer sistema do corpo que possa aumentar o risco para o sujeito ou interferir na participação do sujeito ou na conclusão do estudo. Exemplos de doenças significativas incluem, mas não estão limitadas a, doença arterial coronariana, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão não controlada, insuficiência renal, enfisema, história de sangramento de úlceras pépticas, história de convulsão, dependência de drogas ilícitas e abuso de álcool.
• Valores laboratoriais anormais clinicamente significativos (com base no critério do investigador em consulta com o monitor médico, se uma segunda opinião for necessária) durante o período de triagem, exceto aqueles devidos ao DM1. Um valor anormal clinicamente significativo não resultará em exclusão se, após um novo teste, a anormalidade for resolvida ou se tornar clinicamente insignificante.
• Capsídeo EBV positivo Ab IgM na ausência de EBV EBNA Ab IgG positivo
• Carga viral de EBV de> 10.000 cópias por 10^6 células mononucleares do sangue periférico (PBMCs), conforme determinado pela reação em cadeia da polimerase quantitativa (qPCR)
• Imunoglobulina G (IgG) negativa para EBV.
• Um resultado positivo em um teste de imunoensaio para sífilis; e, se o resultado do teste de imunoensaio for positivo, será realizado um teste confirmatório.
• Ter usado qualquer medicamento antipsicótico atípico (por exemplo, risperidona, quetiapina ou clozapina) nos 30 dias anteriores à assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE).
• Recebeu anteriormente otelixizumabe ou qualquer outro anticorpo monoclonal antigrupo de diferenciação (CD)3, por ex. muromonab ou teplizumab e não estão dispostos a abster-se de usar qualquer anticorpo durante a duração planejada da participação no estudo (2 anos após a última dose do medicamento do estudo).
• Exposição anterior ou atual a terapias biológicas de depleção de células (por exemplo, anti-CD11a, anti-CD22, anti-CD20, anti-estimulador de linfócitos B/fator de ativação de células B (BLyS/BAFF), anti-CD3, anti-CD5, anti-CD52), incluindo agentes em investigação, e planejamento para usar qualquer tal anticorpo pela duração planejada da participação no estudo (2 anos após a última dose do medicamento do estudo).
• Predisposição para doença tromboembólica ou evento tromboembólico (excluindo superficial) nos últimos 12 meses.
• Está atualmente recebendo tratamento com corticóide ou recebeu tratamento com corticóide sistêmico até um mês após a triagem,
• História da doença de Graves
• Reação alérgica prévia, incluindo anafilaxia, a qualquer anticorpo humano, humanizado, quimérico ou de roedor.
• Ter sido submetido a qualquer procedimento cirúrgico importante dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo e/ou planejando se submeter a qualquer cirurgia dentro de 3 meses após a última dose do medicamento em estudo.
• Qualquer condição ou situação que, no julgamento do investigador, provavelmente fará com que o sujeito seja incapaz ou não queira participar dos procedimentos do estudo ou concluir todas as avaliações programadas.