Indagine su otelixizumab nei pazienti con diabete mellito autoimmune di tipo 1 di nuova insorgenza

Criterio di inclusione:

• Maschio o femmina di età compresa tra i 16 e i 27 anni compresi, al momento della sottoscrizione del consenso informato.

NOTA: i soggetti di età compresa tra 16 e 17 anni devono essere Tanner Stage >= 2. Tutti i soggetti devono pesare almeno 31 kg.

• Diagnosi di diabete mellito (DM) secondo i criteri dell'American Diabetes Association (ADA) e dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) e coerente con il diabete mellito di tipo 1a (autoimmune) (T1DM), con un intervallo di circa 28 giorni (non più di 32 giorni ) tra la diagnosi iniziale e la prima dose del farmaco oggetto dello studio). La documentazione scritta della diagnosi di DM, inclusa la data della diagnosi, deve essere ottenuta dal medico che ha effettuato la diagnosi.
• Attualmente richiede un trattamento con insulina per T1DM e ha ricevuto una terapia insulinica intensiva per almeno 7 giorni prima dello screening.
• Positivo per almeno un auto-anticorpo associato al T1DM: anticorpo contro la decarbossilasi dell'acido glutammico (anti GAD), anticorpo contro la proteina tirosina fosfatasi-simile (anti IA 2), anticorpo contro l'antigene delle cellule insulari (ICA) o autoanticorpo ZnT8.
• Evidenza di cellule beta funzionanti residue come misurato dal livello di picco del peptide C stimolato da pasti misti >= 0,2 nanomoli/litro (nmol/L).
• Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se ha un test di gravidanza negativo come determinato da un test hCG delle urine allo screening o prima della somministrazione e accetta di utilizzare uno dei metodi contraccettivi elencati nel protocollo dello studio. I soggetti di sesso femminile devono accettare di utilizzare la contraccezione per 2 settimane prima della somministrazione e per 60 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio o hanno solo partner dello stesso sesso (si astiene da rapporti eterosessuali), quando questo è il suo stile di vita preferito e abituale.
• I soggetti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono accettare di utilizzare uno dei metodi contraccettivi elencati nel protocollo dello studio. Questo criterio deve essere seguito da 2 settimane prima della somministrazione e per 60 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Disponibilità a seguire le procedure descritte nel protocollo.
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) < 2 volte il limite superiore della norma (ULN); fosfatasi alcalina e bilirubina <= 1,5xULN (la bilirubina isolata >1,5xULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35%).
• I soggetti idonei per l'arruolamento nello studio devono soddisfare tutti i seguenti criteri: QTc <450 msec o QTc <480 msec per i pazienti con blocco di branca. Il QTc è l'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca secondo la formula di Bazett (QTcB), la formula di Fridericia (QTcF) o un altro metodo, macchina o lettura manuale. Per l'ammissibilità e il ritiro del soggetto, verrà utilizzato QTcF. Ai fini dell'analisi dei dati, QTcF sarà utilizzato come primario. Il QTc deve essere basato su valori QTc singoli o medi di elettrocardiogrammi triplicati (ECG) ottenuti in un breve periodo di registrazione.
• Screening della conta totale dei linfociti all'interno dell'intervallo normale in due campioni separati prelevati ad almeno tre giorni di distanza (ad es. screening e giorno -1).
• In grado di fornire il consenso informato scritto, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso. Nel caso di minori (sotto i 18 anni) il consenso informato scritto deve essere ottenuto anche da un genitore o Rappresentante Legalmente Accettato (LAR).

Criteri di esclusione:

• Un risultato positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B o per l'anticorpo core o positivo per l'anticorpo dell'epatite C prima dello studio entro 3 mesi dallo screening
• Storia attuale o cronica di malattia epatica o anomalie epatiche o biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici).
• Un test positivo per gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) 1 e/o 2.
• Il soggetto ha partecipato a una sperimentazione clinica e ha ricevuto un prodotto sperimentale entro il seguente periodo di tempo prima del primo giorno di somministrazione nello studio in corso: 30 giorni, 5 emivite o il doppio della durata dell'effetto biologico del prodotto sperimentale ( quello che è più lungo).
• Esposizione a più di quattro nuovi farmaci sperimentali nei 12 mesi precedenti il ​​primo giorno di somministrazione.
• Storia di sensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio, o loro componenti o una storia di droga o altra allergia che, secondo l'opinione dello sperimentatore o GlaxoSmithKline (GSK) Medical Monitor, controindica la loro partecipazione.
• Laddove la partecipazione allo studio comporterebbe la donazione di sangue o emoderivati ​​in eccesso di 500 millilitri (ml) entro un periodo di 3 mesi.
• Femmine in allattamento.
• Il soggetto è mentalmente o legalmente incapace.
• Storia di trombocitopenia.
• Il soggetto ha ricevuto l'immunizzazione con un vaccino entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio o richiede un vaccino entro 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
• - Il soggetto ha avuto un'infezione sistemica significativa durante le 6 settimane precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio (ad es. infezione che richiede ricovero in ospedale, chirurgia maggiore o antibiotici per via endovenosa (i.v.) per risolversi; altre infezioni, ad es. bronchite, sinusite, cellulite localizzata, candidosi , o infezioni del tratto urinario, devono essere valutate caso per caso dallo sperimentatore per verificare se sono abbastanza gravi da giustificare l'esclusione).
• Tumore maligno attuale o pregresso, diverso dal cancro della pelle non melanoma.
• Il paziente è stato sottoposto a splenectomia
• Prove radiologiche di tubercolosi attiva (TB).
• - Malattia significativa e/o attiva in qualsiasi sistema corporeo che possa aumentare il rischio per il soggetto o interferire con la partecipazione o il completamento dello studio da parte del soggetto. Esempi di malattie significative includono, ma non sono limitati a, malattia coronarica, insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione incontrollata, insufficienza renale, enfisema, anamnesi di ulcera peptica sanguinante, anamnesi di convulsioni, dipendenza da droghe illecite e abuso di alcol.
• Valori di laboratorio anormali clinicamente significativi (basati sulla discrezione dello sperimentatore in consultazione con il monitor medico se è richiesta una seconda opinione) durante il periodo di screening, diversi da quelli dovuti al T1DM. Un valore anormale clinicamente significativo non comporterà l'esclusione se, dopo un nuovo test, l'anomalia si risolve o diventa clinicamente insignificante.
• EBV capside Ab IgM positivo in assenza di un EBV EBNA Ab IgG positivo
• Carica virale EBV di> 10.000 copie per 10 ^ 6 cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC) come determinato dalla reazione a catena della polimerasi quantitativa (qPCR)
• Immunoglobulina G (IgG) negativa per EBV.
• Un risultato positivo su un test Immuno-Assay per la sifilide; e, se il risultato del test immunologico è positivo, verrà eseguito un test di conferma.
• Avere utilizzato qualsiasi farmaco antipsicotico atipico (ad es. Risperidone, quetiapina o clozapina) nei 30 giorni precedenti la firma del modulo di consenso informato (ICF).
• Hanno ricevuto in precedenza otelixizumab o qualsiasi altro anticorpo monoclonale anti cluster di differenziazione (CD)3, ad es. muromonab, o teplizumab, e non sono disposti ad astenersi dall'utilizzare tali anticorpi per la durata pianificata della partecipazione allo studio (2 anni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio).
• Esposizione precedente o attuale a terapie biologiche di deplezione cellulare (ad es. anti-CD11a, anti-CD22, anti-CD20, anti-stimolatore dei linfociti B/fattore di attivazione delle cellule B (BLyS/BAFF), anti-CD3, anti-CD5, anti-CD52) compresi gli agenti sperimentali e prevedendo di utilizzare qualsiasi tale anticorpo per la durata pianificata della partecipazione allo studio (2 anni dopo l'ultima dose del farmaco in studio).
• Predisposizione alla malattia tromboembolica o evento tromboembolico (escluso superficiale) negli ultimi 12 mesi.
• È attualmente in trattamento con corticoidi o ha ricevuto un trattamento sistemico con corticoidi entro un mese dallo screening,
• Storia della malattia di Graves
• Precedente reazione allergica, inclusa l'anafilassi, a qualsiasi anticorpo umano, umanizzato, chimerico o di roditore.
• Si sono sottoposti a qualsiasi intervento chirurgico importante entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio e/o hanno in programma di sottoporsi a tale intervento chirurgico entro 3 mesi dall'ultima dose del farmaco in studio.
• Qualsiasi condizione o situazione che, a giudizio dello sperimentatore, possa rendere il soggetto incapace o riluttante a partecipare alle procedure dello studio oa completare tutte le valutazioni programmate.