Lactato de dovitinib, clorhidrato de gemcitabina y formulación de nanopartículas estabilizadas con albúmina de paclitaxel para el tratamiento de pacientes con tumores sólidos avanzados o cáncer de páncreas

Criterios de inclusión:

• Parte A y Parte B2: Tumores sólidos avanzados o metastásicos confirmados histológica o citológicamente en los que el tratamiento con gemcitabina y/o nab-paclitaxel se considera una opción racional
• Parte Bl: adenocarcinoma de páncreas localmente avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente
• Parte Bl: al menos una lesión maligna no irradiada previamente que se puede biopsiar de manera segura, y el paciente está de acuerdo con someterse a una biopsia de tumor fresco
• Pacientes con al menos un sitio medible de la enfermedad según lo definido por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1 que no ha sido irradiado previamente
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 1
• Esperanza de vida >= 3 meses
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500 células/mm^3 (unidades SI 1,5 x 10^9/L)
• Plaquetas >= 100.000 células/mm^3 (unidades SI 100 x 10^9/L)
• Hemoglobina >= 9 g/dL (unidades SI 90 g/L)
• Aspartato aminotransferasa (AST)/transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) y alanina aminotransferasa (ALT)/glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT) = < 1,5 x límite superior normal (LSN)
• Bilirrubina =< 1,5 x LSN
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN
• Índice normalizado internacional (INR) = < 1,5 (se permite la anticoagulación si el INR objetivo = < 1,5 con una dosis estable de warfarina o con una dosis estable de heparina de bajo peso molecular durante > 2 semanas con la primera dosis del agente del estudio)
• Si el análisis de orina muestra proteinuria, se debe realizar una recolección de orina de 24 horas y la proteína en orina de 24 horas debe ser < 2 gramos para ser elegible
• Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento y las pruebas de laboratorio.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un consentimiento informado por escrito; se debe obtener un consentimiento informado firmado antes de cualquier procedimiento específico del estudio

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido la última administración de una terapia contra el cáncer que incluye quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal y anticuerpos monoclonales (pero excluyendo nitrosourea, mitomicina-C, terapia dirigida y radiación) = < 4 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio, o que hayan no se recuperó de los efectos secundarios de dicha terapia
• Pacientes que hayan recibido la última administración de nitrosourea o mitomicina-C = < 6 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio, o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia
• Pacientes que hayan recibido terapia dirigida (p. ej., sunitinib, sorafenib, pazopanib) = < 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio, o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia
• Pacientes que hayan recibido radioterapia =< 4 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio, o =< 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio en el caso de radioterapia localizada (p. ej., con fines analgésicos o para lesiones líticas con riesgo de fractura), o que hayan no recuperado de las toxicidades de la radioterapia
• Pacientes que se hayan sometido a cirugía mayor (p. ej., intratorácica, intraabdominal o intrapélvica), biopsia abierta o lesión traumática importante = < 4 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio, o pacientes que se hayan sometido a procedimientos menores, biopsias percutáneas o colocación de prótesis vascular dispositivo de acceso =< 1 semana antes de comenzar el fármaco del estudio, o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento o lesión

• Deterioro de la función cardíaca o enfermedades cardíacas clínicamente significativas, incluidas cualquiera de las siguientes:

  • Antecedentes o presencia de arritmias ventriculares graves no controladas o presencia de fibrilación auricular grave no controlada,
  • Bradicardia en reposo clínicamente significativa
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) conocida evaluada mediante ecocardiograma (ECHO) bidimensional (2-D) < 50 % o límite inferior de lo normal (el que sea mayor) o exploración de adquisición sincronizada múltiple (MUGA) < 45 % o límite inferior de normal (lo que sea mayor),
  • Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio: infarto de miocardio (IM), angina grave/inestable, injerto de derivación de arteria coronaria (CABG), insuficiencia cardíaca congestiva (CHF), accidente cerebrovascular (CVA), ataque isquémico transitorio (TIA) , embolia pulmonar (EP)
  • Hipertensión no controlada definida por una presión arterial sistólica (PAS) >= 160 mmHg y/o presión arterial diastólica (PAD) >= 100 mmHg, con o sin medicación antihipertensiva
• pericarditis previa; derrame pleural clínicamente significativo en los últimos 12 meses o ascitis actual que requiere dos o más intervenciones/mes
• Cualquier alteración gastrointestinal (GI) activa que, en opinión del investigador, afectaría o alteraría la absorción de dovitinib (p. ej., colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn)
• Resultado positivo de la prueba hemoccult dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Cirrosis, hepatitis crónica activa o hepatitis crónica persistente
• Diagnóstico conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (la prueba del VIH no es obligatoria)
• Pacientes que actualmente estén recibiendo tratamiento anticoagulante oral con dosis terapéuticas de warfarina con objetivo de INR > 1,5; Los pacientes que reciben anticoagulación por inyección subcutánea como heparina, enoxaparina, fondaparinux y que no se espera que interactúen con los medicamentos del estudio serán elegibles.
• Historial de alcoholismo, adicción a las drogas o cualquier condición psiquiátrica o psicológica que, en opinión del investigador, podría afectar el cumplimiento del estudio.
• Diarrea no controlada >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grado 2
• Otras condiciones médicas concomitantes graves y/o no controladas concurrentes (p. ej., infección activa o no controlada) que podrían causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia
• Las mujeres en edad fértil, definidas como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía o que no han sido posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos (p. ej., que han tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores), deben tener una prueba de embarazo en suero negativa = < 3 días antes de comenzar el tratamiento del estudio
• Mujeres en edad fértil, que son biológicamente capaces de concebir, que no emplean 2 formas de anticoncepción altamente efectivas; se excluirá a los hombres que no usen al menos una forma de anticoncepción altamente eficaz; ambos sexos deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo (p. ej., condón masculino con espermicida, diafragma con espermicida, dispositivo intrauterino) durante el estudio y deben continuar durante 8 semanas después de finalizar el tratamiento del estudio; los anticonceptivos orales, implantables o inyectables pueden verse afectados por las interacciones del citocromo P450 y, por lo tanto, no se consideran efectivos para este estudio
• Pacientes con metástasis cerebrales conocidas o que tienen signos/síntomas atribuibles a metástasis cerebrales y no han sido evaluados con imágenes radiológicas para descartar la presencia de metástasis cerebrales.