Formulazione di nanoparticelle stabilizzate con albumina di dovitinib lattato, gemcitabina cloridrato e paclitaxel nel trattamento di pazienti con tumori solidi avanzati o carcinoma pancreatico

Criterio di inclusione:

• Parte A e Parte B2: Tumori solidi confermati istologicamente o citologicamente che sono avanzati o metastatici per cui il trattamento contenente gemcitabina e/o nab-paclitaxel è considerato un'opzione razionale
• Parte Bl: adenocarcinoma del pancreas confermato istologicamente o citologicamente, localmente avanzato o metastatico
• Parte Bl: almeno una lesione maligna non precedentemente irradiata che può essere sottoposta a biopsia in modo sicuro e il paziente accetta di sottoporsi a biopsia tumorale fresca
• Pazienti con almeno un sito di malattia misurabile come definito dai criteri di valutazione della risposta nei criteri di tumori solidi (RECIST) versione 1.1 che non sono stati precedentemente irradiati
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Aspettativa di vita >= 3 mesi
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500 cellule/mm^3 (unità SI 1,5 x 10^9/L)
• Piastrine >= 100.000 cellule/mm^3 (unità SI 100 x 10^9/L)
• Emoglobina >= 9 g/dL (unità SI 90 g/L)
• Aspartato aminotransferasi (AST)/transaminasi sierica glutammico-ossalacetica (SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT)/siero glutammato piruvato transaminasi (SGPT) =< 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
• Bilirubina =< 1,5 x ULN
• Creatinina sierica =< 1,5 x ULN
• Rapporto normalizzato internazionale (INR) = < 1,5 (l'anticoagulazione è consentita se l'INR target = < 1,5 con una dose stabile di warfarin o con una dose stabile di eparina a basso peso molecolare per > 2 settimane alla prima dose dell'agente in studio)
• Se l'analisi delle urine mostra proteinuria, deve essere eseguita la raccolta delle urine delle 24 ore e la proteina delle urine delle 24 ore deve essere < 2 grammi per essere idonea
• Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento e gli esami di laboratorio
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto; un consenso informato firmato deve essere ottenuto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno ricevuto l'ultima somministrazione di una terapia antitumorale comprendente chemioterapia, immunoterapia, terapia ormonale e anticorpi monoclonali (ma escludendo nitrosourea, mitomicina-C, terapia mirata e radiazioni) ≥ 4 settimane prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio o che hanno ricevuto non recuperato dagli effetti collaterali di tale terapia
• Pazienti che hanno ricevuto l'ultima somministrazione di nitrosourea o mitomicina-C = < 6 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
• Pazienti che hanno ricevuto una terapia mirata (ad es. sunitinib, sorafenib, pazopanib) = < 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
• Pazienti che hanno ricevuto radioterapia =< 4 settimane prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio, o =< 2 settimane prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio in caso di radioterapia localizzata (ad esempio, a scopo analgesico o per lesioni litiche a rischio di frattura), o che hanno non guarito da tossicità da radioterapia
• Pazienti sottoposti a chirurgia maggiore (ad es. intratoracica, intraddominale o intrapelvica), biopsia a cielo aperto o lesione traumatica significativa ≥ 4 settimane prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio, o pazienti sottoposti a procedure minori, biopsie percutanee o posizionamento di dispositivo di accesso =< 1 settimana prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura o lesione

• Funzione cardiaca compromessa o malattie cardiache clinicamente significative, incluse le seguenti:

  • Anamnesi o presenza di gravi aritmie ventricolari incontrollate o presenza di grave fibrillazione atriale incontrollata,
  • Bradicardia a riposo clinicamente significativa
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra nota (LVEF) valutata mediante ecocardiogramma bidimensionale (2-D) (ECHO) < 50% o limite inferiore del normale (a seconda di quale sia il più alto) o scansione con acquisizione multipla (MUGA) < 45% o limite inferiore di normale (qualunque sia il più alto),
  • Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio: infarto miocardico (IM), angina grave/instabile, bypass coronarico (CABG), insufficienza cardiaca congestizia (CHF), accidente cerebrovascolare (CVA), attacco ischemico transitorio (TIA) , embolia polmonare (PE)
  • Ipertensione non controllata definita da una pressione arteriosa sistolica (SBP) >= 160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica (DBP) >= 100 mm Hg, con o senza farmaci antipertensivi
• Pregressa pericardite; versamento pleurico clinicamente significativo nei 12 mesi precedenti o ascite in corso che richiede due o più interventi/mese
• Qualsiasi compromissione gastrointestinale (GI) attiva che, a parere dello sperimentatore, comprometterebbe o altererebbe l'assorbimento di dovitinib (ad es. colite ulcerosa o morbo di Crohn)
• Risultato positivo del test emoocculto entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Cirrosi, epatite cronica attiva o epatite cronica persistente
• Diagnosi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (il test HIV non è obbligatorio)
• Pazienti che stanno attualmente ricevendo un trattamento anticoagulante orale con dosi terapeutiche di warfarin con obiettivo INR > 1,5; saranno ammissibili i pazienti che ricevono anticoagulanti mediante iniezione sottocutanea come eparina, enoxaparina, fondaparinux che non dovrebbero interagire con i farmaci in studio
• Storia di alcolismo, tossicodipendenza o qualsiasi condizione psichiatrica o psicologica che, secondo l'opinione dello sperimentatore, comprometterebbe la compliance allo studio
• Diarrea incontrollata >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grado 2
• Altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate (ad es. infezione attiva o incontrollata) che potrebbero causare rischi inaccettabili per la sicurezza o compromettere la conformità al protocollo
• Donne incinte o che allattano
• Le donne in età fertile, definite come donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia o che non sono state naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (ad esempio, che hanno avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi), devono avere un test di gravidanza su siero negativo =< 3 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Donne in età fertile, che sono biologicamente in grado di concepire, che non impiegano 2 forme di contraccezione altamente efficace; saranno esclusi i maschi che non utilizzano almeno una forma contraccettiva altamente efficace; contraccezione altamente efficace (ad es. preservativo maschile con spermicida, diaframma con spermicida, dispositivo intrauterino) deve essere utilizzato da entrambi i sessi durante lo studio e deve essere continuato per 8 settimane dopo la fine del trattamento in studio; i contraccettivi orali, impiantabili o iniettabili possono essere influenzati dalle interazioni del citocromo P450 e pertanto non sono considerati efficaci per questo studio
• Pazienti con metastasi cerebrali note o che presentano segni/sintomi attribuibili a metastasi cerebrali e non sono stati valutati con imaging radiologico per escludere la presenza di metastasi cerebrali