Довитиниба лактат, гемцитабина гидрохлорид и состав наночастиц, стабилизированных альбумином паклитаксела, в лечении пациентов с прогрессирующими солидными опухолями или раком поджелудочной железы

Критерии включения:

• Часть A и часть B2: Гистологически или цитологически подтвержденные солидные опухоли, которые являются распространенными или метастатическими, что лечение, содержащее гемцитабин и/или наб-паклитаксел, считается рациональным вариантом
• Часть В1: Гистологически или цитологически подтвержденная местнораспространенная или метастатическая аденокарцинома поджелудочной железы.
• Часть Bl: по крайней мере одно злокачественное образование, ранее не облученное, которое может быть безопасно подвергнуто биопсии, и пациент согласен на биопсию свежей опухоли.
• Пациенты с по крайней мере одним измеримым очагом заболевания, как определено Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1, которые ранее не подвергались облучению.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1
• Ожидаемая продолжительность жизни> = 3 месяца
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500 клеток/мм^3 (единицы СИ 1,5 x 10^9/л)
• Тромбоциты >= 100 000 клеток/мм^3 (единицы СИ 100 x 10^9/л)
• Гемоглобин >= 9 г/дл (единицы СИ 90 г/л)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза сыворотки (SGOT) и аланинаминотрансфераза (АЛТ)/глутаматпируваттрансаминаза сыворотки (SGPT) = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН)
• Билирубин = < 1,5 х ВГН
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН
• Международное нормализованное отношение (МНО) = < 1,5 (антикоагулянтная терапия разрешена, если целевое МНО = < 1,5 при стабильной дозе варфарина или при стабильной дозе низкомолекулярного гепарина в течение > 2 недель при первой дозе исследуемого препарата)
• Если анализ мочи показывает протеинурию, необходимо собрать 24-часовую мочу, а белок в 24-часовой моче должен быть < 2 грамм, чтобы соответствовать требованиям.
• Желание и способность соблюдать запланированные визиты, план лечения и лабораторные анализы
• Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие; подписанное информированное согласие должно быть получено до проведения каких-либо конкретных процедур исследования

Критерий исключения:

• Пациенты, которые в последний раз получали противораковую терапию, включая химиотерапию, иммунотерапию, гормональную терапию и моноклональные антитела (но исключая нитрозомочевину, митомицин-С, таргетную терапию и лучевую терапию) = < 4 недель до начала приема исследуемого препарата, или у которых не оправились от побочных эффектов такой терапии
• Пациенты, получившие последнее введение нитромочевины или митомицина-С =< 6 недель до начала приема исследуемого препарата или не оправившиеся от побочных эффектов такой терапии.
• Пациенты, получавшие таргетную терапию (например, сунитиниб, сорафениб, пазопаниб) =< 2 недель до начала приема исследуемого препарата или не оправившиеся от побочных эффектов такой терапии.
• Пациенты, которые прошли лучевую терапию =< 4 недель до начала приема исследуемого препарата или =< 2 недель до начала приема исследуемого препарата в случае локальной лучевой терапии (например, с целью обезболивания или литических поражений с риском перелома), или у которых не оправились от токсичности лучевой терапии
• Пациенты, перенесшие серьезное хирургическое вмешательство (например, внутригрудную, внутрибрюшную или внутритазовую), открытую биопсию или серьезное травматическое повреждение = < 4 недель до начала приема исследуемого препарата, или пациенты, перенесшие незначительные процедуры, чрескожную биопсию или установку сосудистых устройство доступа = < 1 недели до начала приема исследуемого препарата или те, кто не оправился от побочных эффектов такой процедуры или травмы

• Нарушение сердечной функции или клинически значимое заболевание сердца, включая любое из следующего:

  • История или наличие серьезных неконтролируемых желудочковых аритмий или наличие серьезной неконтролируемой фибрилляции предсердий,
  • Клинически значимая брадикардия в покое
  • Известная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ), оцененная с помощью 2-мерной (2-D) эхокардиограммы (ЭХО) < 50% или нижней границы нормы (в зависимости от того, что выше) или сканирования с множественным стробированием (MUGA) < 45% или нижней границы нормальный (в зависимости от того, что выше),
  • Любое из следующего в течение 6 месяцев до включения в исследование: инфаркт миокарда (ИМ), тяжелая/нестабильная стенокардия, аортокоронарное шунтирование (АКШ), застойная сердечная недостаточность (ЗСН), нарушение мозгового кровообращения (ЦНС), транзиторная ишемическая атака (ТИА) , легочная эмболия (ТЭЛА)
  • Неконтролируемая гипертензия, определяемая систолическим артериальным давлением (САД) >= 160 мм рт. ст. и/или диастолическим артериальным давлением (ДАД) >= 100 мм рт. ст., с применением антигипертензивных препаратов или без них
• Перенесенный перикардит; клинически значимый плеврит в течение предшествующих 12 месяцев или текущий асцит, требующий двух или более вмешательств в месяц
• Любое активное желудочно-кишечное (ЖКТ) нарушение, которое, по мнению исследователя, может ухудшить или изменить всасывание довитиниба (например, язвенный колит или болезнь Крона)
• Положительный результат теста на гемоккульт в течение 14 дней до начала исследуемого лечения
• Цирроз, хронический активный гепатит или хронический персистирующий гепатит
• Известный диагноз инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (тестирование на ВИЧ не является обязательным)
• Пациенты, которые в настоящее время получают пероральные антикоагулянты с терапевтическими дозами варфарина с целевым МНО > 1,5; пациенты, получающие антикоагулянты путем подкожной инъекции, такие как гепарин, эноксапарин, фондапаринукс, которые, как ожидается, не будут взаимодействовать с исследуемыми препаратами, будут иметь право на участие.
• История алкоголизма, наркомании или любого психического или психологического состояния, которое, по мнению исследователя, может ухудшить соблюдение режима исследования.
• Неконтролируемая диарея >= Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE) степени 2
• Другие сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые сопутствующие заболевания (например, активная или неконтролируемая инфекция), которые могут вызвать неприемлемый риск для безопасности или нарушить соблюдение протокола
• Беременные или кормящие женщины
• Женщины детородного возраста, определяемые как половозрелые женщины, которые не подверглись гистерэктомии или которые не находились в естественной постменопаузе в течение по крайней мере 12 месяцев подряд (например, у которых были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд), должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность = < 3 дней до начала исследуемого лечения
• Женщины детородного возраста, биологически способные к зачатию, не применяющие 2 формы высокоэффективной контрацепции; мужчины, не использующие хотя бы одну форму высокоэффективной контрацепции, будут исключены; представители обоих полов во время исследования должны использовать высокоэффективные средства контрацепции (например, мужской презерватив со спермицидом, диафрагму со спермицидом, внутриматочную спираль) в течение 8 недель после окончания исследуемого лечения; оральные, имплантируемые или инъекционные контрацептивы могут подвергаться взаимодействию с цитохромом Р450 и поэтому не считаются эффективными для данного исследования.
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг или имеющие признаки/симптомы, связанные с метастазами в головной мозг, и не обследованные с помощью радиологической визуализации для исключения наличия метастазов в головной мозг.