Formulação de nanopartículas estabilizadas com albumina de dovitinibe, cloridrato de gencitabina e paclitaxel no tratamento de pacientes com tumores sólidos avançados ou câncer pancreático

Critério de inclusão:

• Parte A e Parte B2: Tumores sólidos confirmados histologicamente ou citologicamente que são avançados ou metastáticos cujo tratamento contendo gencitabina e/ou nab-paclitaxel é considerado uma opção racional
• Parte B1: Adenocarcinoma do pâncreas confirmado histológica ou citologicamente que é localmente avançado ou metastático
• Parte B1: Pelo menos uma lesão maligna não previamente irradiada que pode ser biopsiada com segurança, e o paciente concorda em submeter-se a biópsia de tumor fresco
• Pacientes com pelo menos um local mensurável da doença, conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), versão 1.1, que não foi previamente irradiado
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1
• Expectativa de vida >= 3 meses
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500 células/mm^3 (unidades SI 1,5 x 10^9/L)
• Plaquetas >= 100.000 células/mm^3 (unidades SI 100 x 10^9/L)
• Hemoglobina >= 9 g/dL (unidades SI 90 g/L)
• Aspartato aminotransferase (AST)/transaminase oxaloacética glutâmica sérica (SGOT) e alanina aminotransferase (ALT)/transaminase glutamato piruvato sérica (SGPT) = < 1,5 x limite superior do normal (LSN)
• Bilirrubina = < 1,5 x LSN
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN
• Razão normalizada internacional (INR) =< 1,5 (a anticoagulação é permitida se INR alvo =< 1,5 em uma dose estável de varfarina ou em uma dose estável de heparina LMW por > 2 semanas na primeira dose do agente do estudo)
• Se o exame de urina mostrar proteinúria, a coleta de urina de 24 horas deve ser realizada e a proteína da urina de 24 horas deve ser < 2 gramas para ser elegível
• Disposto e capaz de cumprir as consultas agendadas, plano de tratamento e exames laboratoriais
• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um consentimento informado por escrito; um consentimento informado assinado deve ser obtido antes de qualquer procedimento específico do estudo

Critério de exclusão:

• Pacientes que receberam a última administração de uma terapia anticancerígena incluindo quimioterapia, imunoterapia, terapia hormonal e anticorpos monoclonais (mas excluindo nitrosourea, mitomicina-C, terapia direcionada e radiação) = < 4 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo, ou que tenham não se recuperou dos efeitos colaterais de tal terapia
• Pacientes que receberam a última administração de nitrosourea ou mitomicina-C = < 6 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia
• Pacientes que receberam terapia direcionada (por exemplo, sunitinibe, sorafenibe, pazopanibe) = < 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia
• Pacientes que fizeram radioterapia =< 4 semanas antes de iniciar o medicamento em estudo, ou =< 2 semanas antes de iniciar o medicamento em estudo no caso de radioterapia localizada (por exemplo, para fins analgésicos ou para lesões líticas com risco de fratura), ou que tenham não recuperado de toxicidades de radioterapia
• Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte (por exemplo, intratorácica, intra-abdominal ou intrapélvica), biópsia aberta ou lesão traumática significativa = < 4 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo, ou pacientes que tiveram procedimentos menores, biópsias percutâneas ou colocação de implantes vasculares dispositivo de acesso = < 1 semana antes de iniciar o medicamento do estudo, ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal procedimento ou lesão

• Função cardíaca prejudicada ou doenças cardíacas clinicamente significativas, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • História ou presença de arritmias ventriculares graves não controladas ou presença de fibrilação atrial grave não controlada,
  • Bradicardia em repouso clinicamente significativa
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) conhecida avaliada por ecocardiograma (ECO) bidimensional (2-D) < 50% ou limite inferior do normal (o que for maior) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA) < 45% ou limite inferior de normal (o que for maior),
  • Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da entrada no estudo: infarto do miocárdio (IM), angina grave/instável, enxerto de revascularização do miocárdio (CABG), insuficiência cardíaca congestiva (CHF), acidente vascular cerebral (AVC), ataque isquêmico transitório (AIT) , embolia pulmonar (EP)
  • Hipertensão não controlada definida por pressão arterial sistólica (PAS) >= 160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica (PAD) >= 100 mmHg, com ou sem medicação anti-hipertensiva
• pericardite prévia; derrame pleural clinicamente significativo nos últimos 12 meses ou ascite atual requerendo duas ou mais intervenções/mês
• Qualquer comprometimento gastrointestinal (GI) ativo que, na opinião do investigador, prejudicaria ou alteraria a absorção de dovitinibe (por exemplo, colite ulcerativa ou doença de Crohn)
• Resultado do teste hemo oculto positivo dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo
• Cirrose, hepatite crônica ativa ou hepatite crônica persistente
• Diagnóstico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (o teste de HIV não é obrigatório)
• Pacientes em tratamento anticoagulante oral com doses terapêuticas de varfarina com INR objetivo > 1,5; pacientes recebendo anticoagulação por injeção subcutânea, como heparina, enoxaparina, fondaparinux, que não se espera que interajam com os medicamentos do estudo, serão elegíveis
• História de alcoolismo, dependência de drogas ou qualquer condição psiquiátrica ou psicológica que, na opinião do investigador, prejudicaria a adesão ao estudo
• Diarréia descontrolada >= Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) grau 2
• Outras condições médicas concomitantes graves e/ou não controladas (por exemplo, infecção ativa ou não controlada) que podem causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometer a conformidade com o protocolo
• Mulheres grávidas ou amamentando
• Mulheres com potencial para engravidar, definidas como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a uma histerectomia ou que não estiveram naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (por exemplo, que tiveram menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores), devem ter um teste de gravidez sérico negativo = < 3 dias antes do início do tratamento do estudo
• Mulheres com potencial para engravidar, biologicamente capazes de conceber, que não utilizam 2 formas de contracepção altamente eficazes; homens que não usam pelo menos uma forma de contracepção altamente eficaz serão excluídos; contracepção altamente eficaz (por exemplo, preservativo masculino com espermicida, diafragma com espermicida, dispositivo intra-uterino) deve ser usado por ambos os sexos durante o estudo e deve ser continuado por 8 semanas após o término do tratamento do estudo; anticoncepcionais orais, implantáveis ​​ou injetáveis ​​podem ser afetados pelas interações do citocromo P450 e, portanto, não são considerados eficazes para este estudo
• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas ou que apresentam sinais/sintomas atribuíveis a metástases cerebrais e não foram avaliados com imagem radiológica para descartar a presença de metástases cerebrais