Estudio de la Combinación de Tivantinib Más Pemetrexed y Carboplatino
Estudio de fase I-Ib de la combinación de tivantinib más pemetrexed y carboplatino como terapia de primera línea en pacientes con cáncer avanzado o metastásico aptos para un régimen de carboplatino y pemetrexed como parte de su terapia específica
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este es un ensayo prospectivo, abierto, monocéntrico, de fase I-Ib de Tivantinib en combinación con Pemetrexed y Carboplatino como terapia de primera línea en pacientes con cáncer avanzado o metastásico apto para un régimen de Carboplatino y Pemetrexed como parte de su tratamiento específico. terapia. Este ensayo se llevará a cabo para determinar la dosis máxima tolerada (DMT), la seguridad/tolerabilidad, la farmacocinética y la actividad antitumoral preliminar de dosis crecientes de Tivantinib en combinación con dosis fijas estándar de carboplatino y pemetrexed.
La etapa de escalada de dosis será seguida por una etapa de expansión en el MTD para definir mejor la toxicidad y la actividad clínica. MTD se define como el nivel de dosis más alto en el que <33% de 6 pacientes experimentan una DLT.
Los pacientes elegibles serán inscritos y tratados de acuerdo con el siguiente diseño 3 + 3 a partir de la cohorte 0:
1 nivel: Tivantinib 120 mg p.o. BID + carboplatino AUC 5 i.v. día 1 cada 3 semanas + Pemetrexed 500 mg/mq i.v. día 1 cada 3 semanas nivel 0: Tivantinib 240 mg p.o. BID + carboplatino AUC 5 i.v. día 1 cada 3 semanas + Pemetrexed 500 mg/mq i.v. día 1 cada 3 semanas
- 1 nivel: Tivantinib 360 mg p.o. BID + carboplatino AUC 5 i.v. día 1 cada 3 semanas + Pemetrexed 500 mg/mq i.v. día 1 cada 3 semanas
Si la frecuencia de las DLT encontradas en el nivel de dosis +1 no cumple con la definición de MTD, entonces se aceptará como dosis recomendada para los ensayos de fase II Tivantinib 360 mg dos veces al día en combinación con carboplatino AUC 5 y Pemetrexed 500 mg/mq.
El tratamiento continuará sobre la base de la evaluación del tumor. Los pacientes con enfermedad estable, respuesta completa o parcial continuarán el tratamiento hasta que la enfermedad progrese, la toxicidad inaceptable, la decisión del paciente o del médico. Sin embargo, para los agentes de quimioterapia, se administrará un máximo de 6 ciclos. Tivantinib se continuará hasta que la enfermedad progrese, la toxicidad inaceptable, la decisión del paciente o del médico.
La toxicidad se clasificará de acuerdo con los Criterios comunes de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTC) versión 3.
Después de la fase de escalada de dosis del estudio, se incorporarán pacientes adicionales (para llegar a un total de 13 pacientes con MPM y 18 pacientes con NSCLC tratados con MTD/dosis recomendada para ensayos de fase Ib) a la etapa de expansión de este ensayo. , para evaluar la actividad antitumoral preliminar de Tivantinib en combinación con Carboplatino (AUC 5) y Pemetrexed (500 mg/mq) principalmente.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Milan
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Rozzano, Milan, Italia, 20089
- Istituto Clinico Humanitas
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Los pacientes deben ser diagnosticados con MPM o NSCLC no escamoso.
- Enfermedad inoperable según cirujano local, no tratada previamente con quimioterapia; los pacientes con recaída/progreso después de una cirugía previa también serán evaluables para su inclusión.
- Edad > 18.
- Estado de rendimiento ECOG 0-1 y esperanza de vida de al menos 12 semanas.
- Lesiones medibles y/o evaluables según criterios RECIST modificados [51].
- Consentimiento informado por escrito.
- Los pacientes deben estar accesibles para el tratamiento y el seguimiento. Los pacientes registrados en este ensayo deben ser tratados y seguidos en el centro participante.
- Los pacientes deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el estudio que dure al menos un mes después de finalizar el tratamiento para ambos sexos.
Requisitos de laboratorio:
- Neutrófilos >1,5 x 109/L y Plaquetas >100 x 109/L
- Bilirrubina total <1,5 veces los límites superiores normales (UNL) de los valores normales institucionales, AST (SGOT) y ALT (SGPT) <2,5 x UNL, o <5 x UNL en caso de metástasis hepáticas, fosfatasa alcalina <2,5 x UNL , < 5 x UNL en caso de metástasis hepáticas, < 10 x UNL en caso de metástasis óseas.
- Depuración de creatinina > 50 ml/min
Criterio de exclusión:
- Cualquier quimioterapia previa (incluida la administración intracavitaria).
- Metástasis cerebrales preexistentes sintomáticas y/o inestables. Para inscribirse en el estudio, los sujetos deben tener confirmación de enfermedad estable mediante resonancia magnética o tomografía computarizada (TC) dentro de las 4 semanas posteriores al día 1 del ciclo 1 de tratamiento y tener metástasis en el SNC bien. controlado por esteroides, antiepilépticos u otros medicamentos para aliviar los síntomas
- Herida o úlcera grave que no cicatriza.
- Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía.
- Hipertensión no controlada.
- Clínicamente significativo (es decir, activo) enfermedad cardiovascular, por ejemplo, accidentes cerebrovasculares (< 6 meses), infarto de miocardio (< 6 meses), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o mayor de la New York Heart Association (NYHA), arritmia cardíaca grave que requiere medicación.
- Tratamiento actual con anticoagulantes con fines terapéuticos.
- Tratamiento con cualquier fármaco en investigación dentro de los 30 días anteriores a la inscripción.
- Otras neoplasias malignas coexistentes o neoplasias malignas diagnosticadas en los últimos 5 años con la excepción del carcinoma de células basales o el cáncer de cuello uterino in situ
- Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el transcurso del estudio.
- Mujeres embarazadas o lactantes. Mujeres en edad fértil con una prueba de embarazo positiva o sin ella al inicio del estudio. Las mujeres posmenopáusicas deben haber estado amenorreicas durante al menos 12 meses para ser consideradas no fértiles. Hombres y mujeres sexualmente activos (en edad fértil) que no estén dispuestos a practicar métodos anticonceptivos durante el estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: SINGLE_GROUP
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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EXPERIMENTAL: Tivantinib+carboplatino+pemetrexed
•- 1 nivel: Tivantinib 120 mg p.o. BID + carboplatino AUC 5 i.v. día 1 cada 3 semanas + Pemetrexed 500 mg/mq i.v. día 1 cada 3 semanas •Nivel 0: Tivantinib 240 mg p.o. BID + carboplatino AUC 5 i.v. día 1 cada 3 semanas + Pemetrexed 500 mg/mq i.v. día 1 cada 3 semanas •+ 1 nivel: Tivantinib 360 mg p.o. BID + carboplatino AUC 5 i.v. día 1 cada 3 semanas + Pemetrexed 500 mg/mq i.v. día 1 cada 3 semanas |
•- 1 nivel: Tivantinib 120 mg p.o. BID + carboplatino AUC 5 i.v. día 1 cada 3 semanas + Pemetrexed 500 mg/mq i.v. día 1 cada 3 semanas •Nivel 0: Tivantinib 240 mg p.o. BID + carboplatino AUC 5 i.v. día 1 cada 3 semanas + Pemetrexed 500 mg/mq i.v. día 1 cada 3 semanas •+ 1 nivel: Tivantinib 360 mg p.o. BID + carboplatino AUC 5 i.v. día 1 cada 3 semanas + Pemetrexed 500 mg/mq i.v. día 1 cada 3 semanas
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Para determinar las toxicidades limitantes de la dosis (DLT) de Tivantinib
Periodo de tiempo: 18 meses
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1. Determinar las toxicidades limitantes de la dosis (DLT) de Tivantinib administrado por vía oral dos veces al día en un programa continuo en combinación con Carboplatino y Pemetrexed administrados por vía intravenosa cada 3 semanas.
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18 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Determinar el perfil farmacocinético de Tivantinib en combinación con Carboplatino y Pemetrexed
Periodo de tiempo: 18 meses
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Determinar el perfil farmacocinético de Tivantinib en combinación con Carboplatino (AUC 5) y Pemetrexed (500 mg/mq).
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18 meses
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Evaluar la actividad antitumoral preliminar de Tivantinib con PFS
Periodo de tiempo: 18 meses
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Evaluar la actividad antitumoral preliminar de Tivantinib en combinación con Carboplatino (AUC 5) y Pemetrexed (500 mg/mq), en términos de tasa de supervivencia libre de progresión a 3 meses para pacientes con mesotelioma pleural maligno y tasa de supervivencia libre de progresión a 5 meses tasa de supervivencia para pacientes con NSCLC
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18 meses
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Evaluar la actividad antitumoral preliminar de Tivantinib con RECIST
Periodo de tiempo: 18 meses
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Evaluar la actividad antitumoral preliminar de Tivantinib en combinación con Carboplatino (AUC 5) y Pemetrexed (500 mg/mq), en términos de tasa de respuesta objetiva según los "criterios de evaluación de criterios de respuesta en tumores sólidos" (Criterios RECIST modificados para tumores malignos). mesotelioma pleural) y la duración de la respuesta.
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18 meses
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Para evaluar los cambios dinámicos en los niveles sanguíneos
Periodo de tiempo: 18 meses
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Evaluar los cambios dinámicos en los niveles sanguíneos del factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y c-Met soluble, en pacientes tratados con Tivantinib en combinación con Carboplatino (AUC 5) y Pemetrexed (500 mg/mq)
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18 meses
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Evaluar la expresión de biomarcadores
Periodo de tiempo: 18 meses
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Evaluar la expresión de fosfo-c-Met, c-Met total y marcadores aguas abajo de la vía de señalización de c-Met en muestras de tejido tumoral de pacientes
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18 meses
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Para determinar el MTD de combinación
Periodo de tiempo: 18 meses
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Determinar la MTD de la combinación, definida como la cohorte de dosis más alta en la que no más de uno de seis pacientes experimenta una DLT durante el primer ciclo de tratamiento, considerando el nivel +1 como el nivel máximo a explorar.
Esta será la dosis recomendada para un estudio de fase II posterior.
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18 meses
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Para evaluar la actividad antitumoral preliminar de tivantinib
Periodo de tiempo: 18 meses
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Evaluar la actividad antitumoral preliminar de Tivantinib en combinación con Carboplatino (AUC 5) y Pemetrexed (500 mg/mq), en términos de tasa de supervivencia libre de progresión a 3 meses para pacientes con mesotelioma pleural maligno y tasa de supervivencia libre de progresión a 5 meses tasa de supervivencia para pacientes con NSCLC
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18 meses
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Colaboradores e Investigadores
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Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (ACTUAL)
Finalización primaria (ACTUAL)
Finalización del estudio (ACTUAL)
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Otros números de identificación del estudio
- ONC-2011-001
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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Descripción del plan IPD
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