Ibrutinib en el tratamiento del linfoma no Hodgkin de células B en recaída o refractario en pacientes con infección por VIH

Criterios de inclusión:

• Infección por el VIH conocida y linfoma no Hodgkin de células B confirmado histológicamente o enfermedad linfoproliferativa de células B, tal como se define en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud:

  • Linfoma no Hodgkin de células B activo (grupo de diferenciación [CD]20 positivo o negativo), leucemia linfocítica crónica (LLC) o linfoma linfocítico pequeño (SLL), o mieloma múltiple que ha recaído, progresado o ha sido refractario a por lo menos un régimen
  • Nota: Los pacientes con CLL, SLL o linfoma de células del manto (MCL) solo pueden inscribirse en Stratum C
• Al menos 14 días entre el inicio de ibrutinib y la última terapia contra el cáncer; se permite cualquier cantidad de terapias previas contra el cáncer; los pacientes aptos para un trasplante de sangre o médula (BMT) deben recibir quimioterapia de segunda línea antes de considerar la inscripción
• Documentación serológica de infección por VIH en cualquier momento antes del ingreso al estudio, como lo demuestra un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) positivo, Western blot positivo o cualquier otra prueba de VIH con licencia aprobada por el gobierno federal; alternativamente, esta documentación puede incluir un registro de que otro médico ha documentado que el participante tiene infección por VIH en base a ELISA y Western blot previos, u otras pruebas de diagnóstico aprobadas

• Los participantes deben estar en un régimen antirretroviral estable según las pautas actuales de la Sociedad Internacional del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) de la siguiente manera, sin intención de cambiar el régimen dentro de las 8 semanas posteriores al inicio de ibrutinib:

  • Elección del régimen: los agentes antirretrovirales específicos quedan a discreción del médico, y se permite el uso de agentes en investigación actualmente disponibles con acceso ampliado; está prohibido el uso de agentes antirretrovirales experimentales o que contengan zidovudina (incluidos Combivir y Trizivir)
  • Los pacientes con linfoma de células del manto, CLL o SLL deben recibir agentes antirretrovirales moduladores del polipéptido 4 (CYPA3A4) sin citocromo P450, familia 3, subfamilia A (estrato C) para ser elegibles para este estudio
  • Los pacientes pueden ser cambiados a regímenes no conflictivos para poder participar
  • Estabilidad del régimen: con la excepción de los pacientes que reciben TAR basado en zidovudina, cualquier cambio en el régimen antirretroviral debe realizarse al menos 4 semanas antes del inicio de ibrutinib; los pacientes que toman TAR basado en zidovudina deben cambiar a un régimen no basado en zidovudina al menos 2 semanas antes del inicio de ibrutinib; se pueden realizar cambios en la terapia ART durante el estudio si es médicamente necesario (p. toxicidad, fracaso del tratamiento)
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 o 2 (Karnofsky >= 60%)
• Esperanza de vida >= 2 meses
• Recuento absoluto de linfocitos CD4+: >= 75 células/uL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 750 células/uL
• Plaquetas >= 50 000 células/uL, o >= 30 000/uL si la médula ósea está afectada por malignidad
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,0 x límite superior normal institucional (ULN), o = < 5,0 x ULN si es atribuible a la malignidad
• Bilirrubina total =< 2,0 x LSN, a menos que la bilirrubina elevada sea atribuible al síndrome de Gilbert o a medicamentos contra el VIH (p. ej., indinavir, tenofovir, atazanavir)
• Aclaramiento de creatinina (CrCl) >= 40 mL/min (Cockcroft-Gault modificado)

• Todos los sujetos deben someterse a pruebas de detección de infección por hepatitis B y C; los sujetos no deben tener antecedentes de hepatitis B o C, o deben cumplir con los siguientes criterios para ser elegibles:

  • Hepatitis B: Los sujetos infectados con hepatitis B deben recibir terapia anti-hepatitis B; según las pautas de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (IDSA) y la Asociación Estadounidense para el Estudio de Enfermedades del Hígado (AASLD), sujetos que no muestran inmunidad, definidos por la falta de anticuerpos de superficie contra la hepatitis B, y muestran evidencia de infección crónica (es decir, positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg+], positivo para el anticuerpo central de la hepatitis B [HB core AB +], negativo para el anticuerpo de superficie de la hepatitis B [HBsAB-]) debe estar en tratamiento contra la hepatitis B durante todo el estudio para ser elegible; el tratamiento exacto de la hepatitis B queda a discreción del especialista o investigador de enfermedades infecciosas; todos los pacientes diagnosticados con hepatitis B también deben cumplir con los criterios de prueba de función hepática enumerados anteriormente y no tener evidencia de cirrosis; sin embargo, todos los pacientes que presentan hepatitis B aguda, o que muestran transaminasas normales pero son HBsAg+ e inmunoglobulina M positiva (IgM+) para el antígeno central de la hepatitis B, no son elegibles.
  • Hepatitis C: los sujetos con anticuerpos contra la hepatitis C positivos, con o sin un nivel positivo de ácido ribonucleico (ARN) de hepatitis C, deben cumplir con los criterios de prueba de función hepática enumerados anteriormente y no tener evidencia de cirrosis; Se considerará que los pacientes diagnosticados con hepatitis C menos de 6 meses antes de la inscripción tienen hepatitis C aguda y no serán elegibles a menos que la carga viral de la hepatitis C sea indetectable.
• Debe, en opinión del investigador, ser capaz de cumplir con este protocolo.
• Los pacientes no pueden comenzar la terapia del protocolo dentro de los 7 días posteriores a una cirugía mayor o dentro de los 3 días posteriores a una cirugía menor.
• Voluntad de los sujetos sexualmente activos de usar métodos anticonceptivos adecuados; tanto los hombres como las mujeres en edad fértil tratados o inscritos en este estudio deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar el ibrutinib ; los hombres que solo tienen relaciones sexuales con otros hombres no necesitan usar métodos anticonceptivos específicamente para este estudio; (si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato)
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Exposición previa a ibrutinib
• Recepción de cualquier agente en investigación dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de ibrutinib
• Fracaso en la recuperación a la línea de base o Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) = < grado 2 de toxicidades clínicamente significativas debido a terapias previas contra el cáncer o a cualquier agente en investigación
• Compromiso activo del sistema nervioso central por malignidad; se permite la enfermedad del sistema nervioso central que ha sido tratada hasta la remisión; es aceptable una nota en el expediente de la impresión del médico sobre la falta de compromiso del sistema nervioso central (SNC)

• Pacientes que requieren tratamiento concomitante con inhibidores o inductores potentes de CYP3A4/5 DISTINTOS de las terapias antirretrovirales para el VIH

  • Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo producto de venta libre.
  • Se permite un equivalente de prednisona de < 20 mg diarios en pacientes que requieren un uso crónico; las dosis mayores deben suspenderse >= 7 días antes del inicio de ibrutinib y están prohibidas durante el tratamiento del estudio
• Anticoagulación con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes en los 28 días previos al inicio de ibrutinib y durante todo el estudio

• Condición intercurrente significativa o no controlada que incluye, pero no se limita a:

  • Infección distinta del VIH, hepatitis B o hepatitis C que es sintomática o requiere tratamiento sistémico
  • Infección oportunista dentro de los 60 días anteriores a la inscripción
  • Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa actualmente activa, como arritmia no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 o 4 según lo definido por la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York, o antecedentes de infección miocárdica dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.
  • Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la inscripción
  • Antecedentes de cirrosis clase B o clase C, según la clasificación modificada de Child-Pugh
  • Enfermedad psiquiátrica que limitaría el cumplimiento
• Incapacidad para tragar las cápsulas enteras, o enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal y/o que inhibe la absorción del intestino delgado, como síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado o enfermedad inflamatoria intestinal mal controlada que afecta el intestino delgado

• Antecedentes de malignidad previa, con la excepción de lo siguiente:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin evidencia de enfermedad activa presente durante más de 3 años antes de la selección y considerada como de bajo riesgo de recurrencia por el médico tratante
  • Cáncer de piel no melanoma o melanoma lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia actual de enfermedad
  • Carcinoma cervical in situ tratado adecuadamente sin evidencia actual de enfermedad
  • Sarcoma de Kaposi limitado a la piel que no ha requerido tratamiento sistémico dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ibrutinib
• Embarazo o lactancia; se debe realizar una prueba de embarazo dentro de los 7 días previos al inicio de ibrutinib en mujeres en edad fértil; se excluyen las mujeres embarazadas; hay que interrumpir la lactancia