Ибрутиниб в лечении рецидивирующей или рефрактерной В-клеточной неходжкинской лимфомы у пациентов с ВИЧ-инфекцией

Критерии включения:

• Известная ВИЧ-инфекция и гистологически подтвержденная В-клеточная неходжкинская лимфома или В-клеточное лимфопролиферативное заболевание, как указано ниже в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения:

  • Активная В-клеточная неходжкинская лимфома (кластер дифференцировки [CD]20 положительный или отрицательный), хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) или малая лимфоцитарная лимфома (МЛЛ), или множественная миелома, которая рецидивировала, прогрессировала или была рефрактерной к как минимум один режим
  • Примечание. Пациенты с CLL, SLL или лимфомой из клеток мантийной зоны (MCL) могут быть зарегистрированы только в Stratum C.
• Между началом лечения ибрутинибом и последней противораковой терапией должно пройти не менее 14 дней; разрешено любое количество предшествующих методов лечения рака; пациенты, в остальном пригодные для трансплантации крови или костного мозга (ТКМ), должны пройти химиотерапию второй линии перед рассмотрением вопроса о зачислении
• Серологическое документирование ВИЧ-инфекции в любое время до включения в исследование, о чем свидетельствует положительный результат иммуноферментного анализа (ИФА), положительный вестерн-блоттинг или любой другой тест на ВИЧ, одобренный федеральными властями; в качестве альтернативы, эта документация может включать запись о том, что другой врач задокументировал наличие у участника ВИЧ-инфекции на основании предшествующего ELISA и вестерн-блоттинга или других утвержденных диагностических тестов.

• Участники должны получать стабильный антиретровирусный режим в соответствии с действующими рекомендациями Международного общества по борьбе с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) следующим образом, без намерения менять режим в течение 8 недель после начала приема ибрутиниба:

  • Выбор режима: Конкретные антиретровирусные препараты выбираются по усмотрению врача, и разрешено использование исследуемых препаратов, доступных в настоящее время в расширенном доступе; запрещено использование экспериментальных антиретровирусных препаратов или препаратов, содержащих зидовудин (включая Комбивир и Тризивир).
  • Пациенты с мантийно-клеточной лимфомой, ХЛЛ или СЛЛ должны принимать антиретровирусные препараты, не содержащие цитохром Р450, семейство 3, подсемейство А, полипептид 4 (CYPA3A4), модулирующие антиретровирусные препараты (уровень С), чтобы иметь право на участие в этом исследовании.
  • Пациенты могут быть переведены на неконфликтующие режимы для участия
  • Стабильность режима: за исключением пациентов, получающих АРТ на основе зидовудина, любые изменения в схеме антиретровирусной терапии должны быть сделаны не менее чем за 4 недели до начала лечения ибрутинибом; пациенты, получающие АРТ на основе зидовудина, должны перейти на схему, не основанную на зидовудине, по крайней мере за 2 недели до начала лечения ибрутинибом; изменения в АРВ-терапии во время исследования могут быть внесены, если это необходимо с медицинской точки зрения (например, токсичность, неэффективность лечения)
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2 (по Карновскому >= 60%)
• Ожидаемая продолжительность жизни> = 2 месяца
• Абсолютное количество лимфоцитов CD4+: >= 75 клеток/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 750 клеток/мкл
• Тромбоциты >= 50 000 клеток/мкл или >= 30 000/мкл, если костный мозг поражен злокачественной опухолью
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,0 x установленный верхний предел нормы (ULN) или = < 5,0 x ULN, если это связано к злокачественности
• Общий билирубин = < 2,0 x ВГН, если только повышенный билирубин не связан с синдромом Жильбера или приемом лекарств от ВИЧ (например, индинавир, тенофовир, атазанавир)
• Клиренс креатинина (CrCl) >= 40 мл/мин (модифицированный метод Кокрофта-Голта)

• Все субъекты должны быть обследованы на наличие гепатита В и С; субъекты должны либо не иметь истории гепатита B или C, либо должны соответствовать следующим критериям, чтобы иметь право:

  • Гепатит B: Субъекты, инфицированные гепатитом B, должны получать терапию против гепатита B; в соответствии с рекомендациями Американского общества инфекционистов (IDSA) и Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD), субъекты с отсутствием иммунитета, что определяется отсутствием поверхностных антител против гепатита В, и имеют признаки хронической инфекции (т. Положительный результат на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg+], положительный результат на основные антитела к гепатиту В [HB core AB +], отрицательный результат на поверхностные антитела к гепатиту В [HBsAB-]) должны проходить терапию против гепатита В на протяжении всего исследования, чтобы иметь право на участие; точная терапия гепатита В определяется специалистом по инфекционным заболеваниям или исследователем; все пациенты с диагнозом гепатит B также должны соответствовать перечисленным выше критериям функционального исследования печени и не иметь признаков цирроза печени; тем не менее, все пациенты с острым гепатитом В или с нормальными трансаминазами, но HBsAg+ и иммуноглобулин М-положительны (IgM+) к коровому антигену гепатита В, не подходят для исследования.
  • Гепатит С: Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С, с положительным уровнем рибонуклеиновой кислоты (РНК) гепатита С или без него, должны соответствовать критериям проверки функции печени, перечисленным выше, и не иметь признаков цирроза; пациенты, у которых был диагностирован гепатит С менее чем за 6 месяцев до включения в исследование, будут считаться больными острым гепатитом С и не будут допущены к участию, за исключением случаев, когда вирусная нагрузка гепатита С не определяется.
• Должен, по мнению исследователя, быть в состоянии соблюдать этот протокол
• Пациенты не могут начинать протокольную терапию в течение 7 дней после крупной операции или в течение 3 дней после малой операции.
• Готовность сексуально активных субъектов использовать адекватную контрацепцию; как мужчины, так и женщины детородного возраста, проходящие лечение или включенные в это исследование, должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и через 4 месяца после завершения лечения ибрутинибом. ; мужчинам, которые занимаются сексом только с другими мужчинами, не нужно использовать противозачаточные средства специально для этого исследования; (если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия ее или ее партнера в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу)
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Предыдущий прием ибрутиниба
• Прием любых исследуемых препаратов в течение 14 дней до первой дозы ибрутиниба.
• Неспособность восстановиться до исходного уровня или Общих терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE) = < степени 2 из-за клинически значимой токсичности, связанной с предшествующей терапией рака или любыми исследуемыми агентами.
• Активное поражение центральной нервной системы злокачественными новообразованиями; разрешено заболевание центральной нервной системы, доведенное до стадии ремиссии; запись в диаграмме впечатления клинициста об отсутствии поражения центральной нервной системы (ЦНС) приемлема

• Пациенты, которым требуется сопутствующее лечение сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4/5, ДРУГИМ, чем антиретровирусная терапия ВИЧ

  • В рамках процедур регистрации/информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами и о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент рассматривает возможность применения нового безрецептурного препарата.
  • Эквивалент преднизолона < 20 мг в день разрешен для пациентов, нуждающихся в длительном применении; более высокие дозы должны быть прекращены >= 7 дней до начала лечения ибрутинибом и запрещены во время исследуемого лечения.
• Антикоагулянтная терапия варфарином или эквивалентными антагонистами витамина К в течение 28 дней до начала приема ибрутиниба и на протяжении всего исследования.

• Значительное или неконтролируемое интеркуррентное состояние, включая, но не ограничиваясь:

  • Инфекция, отличная от ВИЧ, гепатита В или гепатита С, которая является симптоматической или требует системного лечения
  • Оппортунистическая инфекция в течение 60 дней до регистрации
  • Текущее активное клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая аритмия, застойная сердечная недостаточность, любое сердечное заболевание класса 3 или 4 по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или история миокардиальной инфекции в течение 6 месяцев до регистрации
  • История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до включения в исследование
  • Цирроз печени класса B или класса C в анамнезе по модифицированной классификации Чайлд-Пью.
  • Психическое заболевание, которое ограничивает соблюдение
• Неспособность проглатывать капсулы целиком или заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта и/или ингибирующее всасывание в тонком кишечнике, такое как синдром мальабсорбции, резекция тонкого кишечника или плохо контролируемое воспалительное заболевание кишечника, поражающее тонкий кишечник

• История предшествующего злокачественного новообразования, за исключением следующего:

  • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и без признаков активного заболевания, присутствующее в течение более 3 лет до скрининга и оцениваемое лечащим врачом как имеющее низкий риск рецидива
  • Адекватно пролеченный немеланомный рак кожи или злокачественная меланома лентиго без текущих признаков заболевания
  • Адекватно пролеченная карцинома шейки матки in situ без текущих признаков заболевания
  • Ограниченная кожным покровом саркома Капоши, не требующая системного лечения в течение 6 месяцев до включения в исследование
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с ибрутинибом.
• Беременность или кормление грудью; тест на беременность должен быть проведен в течение 7 дней до начала приема ибрутиниба у женщин детородного возраста; исключаются беременные женщины; грудное вскармливание должно быть прекращено