Ibrutinib v léčbě relapsu nebo refrakterního B-buněčného non-Hodgkinského lymfomu u pacientů s infekcí HIV

Kritéria pro zařazení:

• Známá infekce HIV a histologicky potvrzený B-buněčný non-Hodgkinův lymfom nebo B-buněčné lymfoproliferativní onemocnění, jak je definováno klasifikací Světové zdravotnické organizace:

  • Aktivní B-buněčný non-Hodgkinův lymfom (shluk diferenciace [CD]20 pozitivní nebo negativní), chronická lymfocytární leukémie (CLL) nebo malý lymfocytární lymfom (SLL) nebo mnohočetný myelom, který relaboval, progredoval nebo byl refrakterní na minimálně jeden režim
  • Poznámka: Pacienti s CLL, SLL nebo lymfomem z plášťových buněk (MCL) mohou být zařazeni pouze do Stratum C
• alespoň 14 dní mezi zahájením léčby ibrutinibem a poslední léčbou rakoviny; je povolen jakýkoli počet předchozích terapií rakoviny; pacienti jinak způsobilí pro transplantaci krve nebo dřeně (BMT) by měli před zvažováním zařazení do studie podstoupit chemoterapii druhé linie
• Sérologická dokumentace infekce HIV kdykoli před vstupem do studie, o čemž svědčí pozitivní enzymatický imunosorbentní test (ELISA), pozitivní Western blot nebo jakýkoli jiný federálně schválený licencovaný test na HIV; alternativně může tato dokumentace obsahovat záznam, že jiný lékař zdokumentoval, že účastník má infekci HIV na základě předchozích testů ELISA a Western blot nebo jiných schválených diagnostických testů

• Účastníci musí být na stabilním antiretrovirovém režimu podle aktuálních pokynů společnosti International Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) Society, a to bez úmyslu režim měnit do 8 týdnů po zahájení léčby ibrutinibem:

  • Volba režimu: Konkrétní antiretrovirová léčiva jsou na uvážení lékaře a je povoleno použití zkoumaných látek, které jsou v současnosti dostupné na základě rozšířeného přístupu; používání experimentálních antiretrovirových přípravků nebo přípravků obsahujících zidovudin (včetně Combiviru a Triziviru) je zakázáno
  • Pacienti s lymfomem z plášťových buněk, CLL nebo SLL, aby byli způsobilí pro tuto studii, musí užívat antiretrovirová činidla modulující polypeptid 4 (CYPA3A4) bez cytochromu P450, rodina 3, podrodina A (CYPA3A4).
  • Pacienti mohou být převedeni na nekonfliktní režimy, aby se mohli zúčastnit
  • Stabilita režimu: S výjimkou pacientů na ART na bázi zidovudinu musí být jakékoli změny v antiretrovirovém režimu provedeny nejméně 4 týdny před zahájením léčby ibrutinibem; pacienti užívající ART na bázi zidovudinu musí přejít na režim bez zidovudinu alespoň 2 týdny před zahájením léčby ibrutinibem; změny terapie ART během studie mohou být provedeny, pokud je to z lékařského hlediska nezbytné (např. toxicita, selhání léčby)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Předpokládaná délka života >= 2 měsíce
• Absolutní počet CD4+ lymfocytů: >= 75 buněk/ul
• Absolutní počet neutrofilů >= 750 buněk/ul
• Krevní destičky >= 50 000 buněk/ul nebo >= 30 000/ul, pokud je kostní dřeň postižena maligním onemocněním
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,0 x institucionální horní mez normálu (ULN), nebo =< 5,0 x ULN, pokud je to možné k malignitě
• Celkový bilirubin = < 2,0 x ULN, pokud zvýšený bilirubin nelze připsat Gilbertovu syndromu nebo lékům proti HIV (např. indinavir, tenofovir, atazanavir)
• Clearance kreatininu (CrCl) >= 40 ml/min (modifikovaný Cockcroft-Gault)

• Všichni jedinci musí být vyšetřeni na infekci hepatitidou B a C; aby subjekty byly způsobilé, nesmí mít v anamnéze hepatitidu B nebo C, nebo musí splňovat následující kritéria:

  • Hepatitida B: Subjekty infikované hepatitidou B musí dostat terapii proti hepatitidě B; podle pokynů Infectious Diseases Society of America (IDSA) a American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) subjekty, které nevykazují žádnou imunitu, definovanou nedostatkem povrchových protilátek proti hepatitidě B, a vykazují známky chronické infekce (tj. povrchový antigen hepatitidy B pozitivní [HBsAg+], pozitivní jádrová protilátka proti hepatitidě B [HB jádro AB +], povrchová protilátka hepatitidy B negativní [HBsAB-]), musí být po celou dobu studie na terapii proti hepatitidě B, aby byl způsobilý; přesná léčba hepatitidy B je na uvážení specialisty na infekční onemocnění nebo zkoušejícího; všichni pacienti s diagnózou hepatitidy B musí také splňovat kritéria jaterních testů uvedená výše a nesmí u nich být prokázána cirhóza; všichni pacienti, kteří mají akutní hepatitidu B nebo kteří vykazují normální transaminázy, ale jsou HBsAg+ a imunoglobulin M pozitivní (IgM+) na jádrový antigen hepatitidy B, jsou nezpůsobilí
  • Hepatitida C: Subjekty, které jsou pozitivní na protilátky proti hepatitidě C, s pozitivní hladinou ribonukleové kyseliny (RNA) proti hepatitidě C nebo bez ní, musí splňovat kritéria jaterních testů uvedená výše a nemají žádné známky cirhózy; pacienti s diagnózou hepatitidy C méně než 6 měsíců před zařazením do studie budou považováni za pacienty s akutní hepatitidou C a nebudou způsobilí, pokud nebude virová nálož hepatitidy C detekovatelná
• Musí být podle názoru zkoušejícího schopen dodržet tento protokol
• Pacienti nesmí zahájit protokolární terapii do 7 dnů po velkém chirurgickém zákroku nebo do 3 dnů po menším chirurgickém zákroku
• Ochota sexuálně aktivních subjektů používat vhodnou antikoncepci; muži i ženy ve fertilním věku, kteří jsou léčeni nebo jsou zařazeni do této studie, musí před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po ukončení léčby ibrutinibem souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). ; muži, kteří mají sex pouze s jinými muži, nemusí používat antikoncepci speciálně pro tuto studii; (pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře)
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Předchozí expozice ibrutinibu
• Příjem jakýchkoli zkoumaných látek do 14 dnů před první dávkou ibrutinibu
• Neschopnost zotavit se na výchozí stav nebo Společná terminologická kritéria pro nežádoucí příhody (CTCAE) =< stupeň 2 z klinicky významných toxicit v důsledku předchozích terapií rakoviny nebo jakýchkoli zkoumaných látek
• Aktivní postižení centrálního nervového systému maligním onemocněním; onemocnění centrálního nervového systému, které bylo léčeno do remise, je povoleno; přípustná je grafická poznámka lékaře o dojmu nedostatečného postižení centrálního nervového systému (CNS).

• Pacienti, kteří vyžadují souběžnou léčbu silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4/5 JINÝMI než antiretrovirovou léčbou HIV

  • V rámci postupů registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o riziku interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný přípravek.
  • U pacientů vyžadujících chronické užívání je povolen ekvivalent prednisonu < 20 mg denně; větší dávky musí být přerušeny >= 7 dní před zahájením léčby ibrutinibem a jsou zakázány během studijní léčby
• Antikoagulace warfarinem nebo ekvivalentními antagonisty vitaminu K během 28 dnů před zahájením léčby ibrutinibem a v průběhu studie

• Významný nebo nekontrolovaný interkurentní stav včetně, ale bez omezení na:

  • Infekce jiná než HIV, hepatitida B nebo hepatitida C, která je symptomatická nebo vyžaduje systémovou léčbu
  • Oportunní infekce do 60 dnů před zařazením
  • Aktuálně aktivní klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako je nekontrolovaná arytmie, městnavé srdeční selhání, jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 nebo 4, jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association, nebo anamnéza infekce myokardu během 6 měsíců před zařazením
  • Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců před zařazením
  • Anamnéza cirhózy třídy B nebo třídy C podle upravené klasifikace Child-Pugh
  • Psychiatrické onemocnění, které by omezovalo compliance
• Neschopnost spolknout tobolky celé nebo onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkci a/nebo inhibující absorpci tenkého střeva, jako je malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva nebo špatně kontrolované zánětlivé onemocnění střev postihující tenké střevo

• Předchozí maligní onemocnění v anamnéze, s výjimkou následujících:

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známek aktivního onemocnění přítomného déle než 3 roky před screeningem a ošetřující lékař pociťoval jako nízké riziko recidivy
  • Adekvátně léčená nemelanomatózní rakovina kůže nebo lentigo maligna melanom bez současných známek onemocnění
  • Adekvátně léčený karcinom děložního čípku in situ bez současných známek onemocnění
  • Kaposiho sarkom ohraničený kůží, který nevyžadoval systémovou léčbu během 6 měsíců před zařazením do studie
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako ibrutinib
• Těhotenství nebo kojení; u žen ve fertilním věku musí být proveden těhotenský test do 7 dnů před zahájením léčby ibrutinibem; těhotné ženy jsou vyloučeny; kojení musí být přerušeno