Ibrutinibe no Tratamento de Linfoma Não Hodgkin de Células B Recidivante ou Refratário em Pacientes com Infecção por HIV

Critério de inclusão:

• Infecção por HIV conhecida e linfoma não Hodgkin de células B confirmado histologicamente ou doença linfoproliferativa de células B, conforme definido pela classificação da Organização Mundial da Saúde:

  • Linfoma não Hodgkin de células B ativo (cluster de diferenciação [CD]20 positivo ou negativo), leucemia linfocítica crônica (LLC) ou linfoma linfocítico pequeno (LLP) ou mieloma múltiplo que recidivou, progrediu ou foi refratário a pelo menos um regime
  • Nota: Pacientes com LLC, SLL ou linfoma de células do manto (MCL) só podem ser inscritos no Stratum C
• Pelo menos 14 dias entre o início do ibrutinibe e a última terapia contra o câncer; qualquer número de terapias anteriores contra o câncer é permitido; pacientes de outra forma aptos para transplante de sangue ou medula (BMT) devem receber quimioterapia de segunda linha antes de considerar a inscrição
• Documentação sorológica de infecção por HIV a qualquer momento antes da entrada no estudo, conforme evidenciado por ensaio imunoenzimático positivo (ELISA), Western blot positivo ou qualquer outro teste de HIV licenciado aprovado pelo governo federal; alternativamente, esta documentação pode incluir um registro de que outro médico documentou que o participante tem infecção por HIV com base em ELISA e Western blot prévios ou outros testes de diagnóstico aprovados

• Os participantes devem estar em um regime antirretroviral estável de acordo com as diretrizes atuais da International Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) Society como segue, sem intenção de alterar o regime dentro de 8 semanas após o início do ibrutinibe:

  • Escolha do esquema: Os antirretrovirais específicos ficam a critério do médico, sendo permitido o uso de agentes em investigação atualmente disponíveis em acesso expandido; o uso de agentes antirretrovirais experimentais ou que contenham zidovudina (incluindo Combivir e Trizivir) é proibido
  • Pacientes com linfoma de células do manto, LLC ou SLL devem estar em uso de agentes antirretrovirais moduladores não citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYPA3A4) (estrato C) para serem elegíveis para este estudo
  • Os pacientes podem ser transferidos para regimes não conflitantes para participar
  • Estabilidade do regime: Com exceção dos pacientes em TARV à base de zidovudina, quaisquer alterações no regime antirretroviral devem ser feitas pelo menos 4 semanas antes do início do ibrutinibe; pacientes em tratamento antirretroviral baseado em zidovudina devem mudar para um regime não baseado em zidovudina pelo menos 2 semanas antes do início do ibrutinibe; mudanças na terapia de ART durante o estudo podem ser feitas se for clinicamente necessário (p. toxicidade, falha no tratamento)
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2 (Karnofsky >= 60%)
• Expectativa de vida >= 2 meses
• Contagem absoluta de linfócitos CD4+: >= 75 células/uL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 750 células/uL
• Plaquetas >= 50.000 células/uL, ou >= 30.000/uL se a medula óssea estiver envolvida por malignidade
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) =< 2,0 x limite superior normal institucional (LSN), ou =< 5,0 x LSN se atribuível para malignidade
• Bilirrubina total = < 2,0 x LSN, a menos que a elevação da bilirrubina seja atribuível à síndrome de Gilbert ou a medicamentos para o HIV (por exemplo, indinavir, tenofovir, atazanavir)
• Depuração de creatinina (CrCl) >= 40 mL/min (Cockcroft-Gault modificado)

• Todos os indivíduos devem ser rastreados para infecção por hepatite B e C; os indivíduos não devem ter histórico de hepatite B ou C ou devem atender aos seguintes critérios para serem elegíveis:

  • Hepatite B: Indivíduos infectados com hepatite B devem receber terapia anti-hepatite B; de acordo com as diretrizes da Sociedade de Doenças Infecciosas da América (IDSA) e da Associação Americana para o Estudo de Doenças do Fígado (AASLD), indivíduos que não apresentam imunidade, definida pela falta de anticorpo de superfície da hepatite B, e mostram evidências de infecção crônica (ou seja, antígeno de superfície de hepatite B positivo [HBsAg+], anticorpo de núcleo de hepatite B positivo [HB núcleo AB +], anticorpo de superfície de hepatite B negativo [HBsAB-]) deve estar em terapia anti-hepatite B durante todo o estudo para ser elegível; a terapia exata para hepatite B fica a critério do especialista em doenças infecciosas ou investigador; todos os pacientes diagnosticados com hepatite B também devem atender aos critérios de teste de função hepática listados acima e não apresentar evidência de cirrose; no entanto, todos os pacientes que apresentam hepatite B aguda ou que apresentam transaminases normais, mas são HBsAg+ e imunoglobulina M positiva (IgM+) para o antígeno central da hepatite B, são inelegíveis
  • Hepatite C: Indivíduos positivos para anticorpos contra hepatite C, com ou sem nível de ácido ribonucleico (RNA) positivo para hepatite C, devem atender aos critérios de teste de função hepática listados acima e não apresentar evidência de cirrose; pacientes diagnosticados com hepatite C menos de 6 meses antes da inscrição serão considerados portadores de hepatite C aguda e serão inelegíveis, a menos que a carga viral da hepatite C seja indetectável
• Deve, na opinião do investigador, ser capaz de cumprir este protocolo
• Os pacientes não podem iniciar a terapia de protocolo dentro de 7 dias após uma cirurgia de grande porte ou dentro de 3 dias após uma cirurgia de pequeno porte
• Vontade dos indivíduos sexualmente ativos em usar métodos contraceptivos adequados; homens e mulheres com potencial para engravidar tratados ou inscritos neste estudo devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão do ibrutinibe ; homens que só fazem sexo com outros homens não precisam usar métodos contraceptivos especificamente para este estudo; (caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente)
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Exposição prévia ao ibrutinibe
• Recebimento de qualquer agente experimental dentro de 14 dias antes da primeira dose de ibrutinibe
• Falha na recuperação da linha de base ou dos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) = < grau 2 de toxicidades clinicamente significativas devido a terapias anteriores contra o câncer ou a quaisquer agentes em investigação
• Envolvimento ativo do sistema nervoso central por malignidade; doença do sistema nervoso central que foi tratada em remissão é permitida; uma nota do gráfico da impressão do clínico de falta de envolvimento do sistema nervoso central (SNC) é aceitável

• Doentes que requerem tratamento concomitante com inibidores ou indutores potentes do CYP3A4/5, EXCETO terapias antirretrovirais para o VIH

  • Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo produto de venda livre
  • Um equivalente de prednisona < 20 mg por dia é permitido em pacientes que requerem uso crônico; doses maiores devem ser descontinuadas >= 7 dias antes do início do ibrutinibe e são proibidas durante o tratamento do estudo
• Anticoagulação com varfarina ou antagonistas equivalentes da vitamina K dentro de 28 dias antes do início do ibrutinibe e ao longo do estudo

• Condição intercorrente significativa ou descontrolada, incluindo, mas não se limitando a:

  • Infecção diferente de HIV, hepatite B ou hepatite C que é sintomática ou requer tratamento sistêmico
  • Infecção oportunista nos 60 dias anteriores à inscrição
  • Doença cardiovascular clinicamente significativa atualmente ativa, como arritmia descontrolada, insuficiência cardíaca congestiva, qualquer doença cardíaca classe 3 ou 4, conforme definido pela classificação funcional da New York Heart Association, ou história de infecção miocárdica nos 6 meses anteriores à inscrição
  • História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores à inscrição
  • Histórico de cirrose classe B ou classe C, de acordo com a classificação modificada de Child-Pugh
  • Doença psiquiátrica que limitaria a adesão
• Incapacidade de engolir cápsulas inteiras ou doença que afeta significativamente a função gastrointestinal e/ou inibe a absorção do intestino delgado, como síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado ou doença inflamatória intestinal mal controlada que afeta o intestino delgado

• História de malignidade anterior, com exceção do seguinte:

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem evidência de doença ativa presente por mais de 3 anos antes da triagem e considerada de baixo risco de recorrência pelo médico assistente
  • Câncer de pele não melanoma tratado adequadamente ou lentigo maligno melanoma sem evidência atual da doença
  • Carcinoma cervical in situ adequadamente tratado sem evidência atual da doença
  • Sarcoma de Kaposi limitado à pele que não exigiu tratamento sistêmico dentro de 6 meses antes da inscrição no estudo
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao ibrutinibe
• Gravidez ou amamentação; um teste de gravidez deve ser realizado dentro de 7 dias antes do início do ibrutinibe em mulheres com potencial para engravidar; mulheres grávidas são excluídas; amamentação deve ser descontinuada