Ibrutinib nel trattamento del linfoma non-Hodgkin a cellule B recidivato o refrattario in pazienti con infezione da HIV

Criterio di inclusione:

• Infezione da HIV nota e linfoma non-Hodgkin a cellule B confermato istologicamente o malattia linfoproliferativa a cellule B come segue, come definito dalla classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità:

  • Linfoma non-Hodgkin attivo a cellule B (cluster of differenziation [CD]20 positivo o negativo), leucemia linfocitica cronica (LLC) o piccolo linfoma linfocitico (LSL) o mieloma multiplo recidivato, progredito o refrattario ad almeno un regime
  • Nota: i pazienti con LLC, SLL o linfoma mantellare (MCL) possono essere arruolati solo nello Stratum C
• Almeno 14 giorni tra l'inizio di ibrutinib e l'ultima terapia antitumorale; è consentito qualsiasi numero di precedenti terapie antitumorali; i pazienti altrimenti idonei per il trapianto di sangue o midollo (BMT) dovrebbero ricevere la chemioterapia di seconda linea prima di prendere in considerazione l'arruolamento
• Documentazione sierologica dell'infezione da HIV in qualsiasi momento prima dell'ingresso nello studio, come evidenziato da test ELISA positivo, Western blot positivo o qualsiasi altro test HIV approvato a livello federale; in alternativa, questa documentazione può includere una registrazione che un altro medico ha documentato che il partecipante ha un'infezione da HIV basata su ELISA precedente e Western blot o altri test diagnostici approvati

• I partecipanti devono seguire un regime antiretrovirale stabile secondo le attuali linee guida della International Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) Society come segue, senza alcuna intenzione di modificare il regime entro 8 settimane dall'inizio di ibrutinib:

  • Scelta del regime: gli agenti antiretrovirali specifici sono a discrezione del medico ed è consentito l'uso di agenti sperimentali attualmente disponibili su base ad accesso allargato; è vietato l'uso di agenti antiretrovirali sperimentali o quelli contenenti zidovudina (inclusi Combivir e Trizivir)
  • I pazienti con linfoma a cellule del mantello, CLL o SLL devono essere trattati con agenti antiretrovirali modulanti non citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYPA3A4) (Strato C) per essere ammessi a questo studio
  • I pazienti possono passare a regimi non conflittuali per partecipare
  • Stabilità del regime: con l'eccezione dei pazienti in ART a base di zidovudina, qualsiasi modifica del regime antiretrovirale deve essere effettuata almeno 4 settimane prima dell'inizio di ibrutinib; i pazienti che assumono ART a base di zidovudina devono passare a un regime non a base di zidovudina almeno 2 settimane prima dell'inizio di ibrutinib; modifiche alla terapia ART durante lo studio possono essere apportate se necessario dal punto di vista medico (ad es. tossicità, fallimento del trattamento)
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0, 1 o 2 (Karnofsky >= 60%)
• Aspettativa di vita >= 2 mesi
• Conta assoluta dei linfociti CD4+: >= 75 cell/uL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 750 cell/uL
• Piastrine >= 50.000 cellule/uL, o >= 30.000/uL se il midollo osseo è interessato da tumori maligni
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 2,0 x limite superiore istituzionale della norma (ULN) o =< 5,0 x ULN se attribuibile alla malignità
• Bilirubina totale = < 2,0 x ULN, a meno che la bilirubina elevata non sia attribuibile alla sindrome di Gilbert o ai farmaci per l'HIV (p. es., indinavir, tenofovir, atazanavir)
• Clearance della creatinina (CrCl) >= 40 mL/min (Cockcroft-Gault modificato)

• Tutti i soggetti devono essere sottoposti a screening per l'infezione da epatite B e C; i soggetti non devono avere una storia di epatite B o C o devono soddisfare i seguenti criteri per essere idonei:

  • Epatite B: i soggetti infetti da epatite B devono ricevere terapia anti-epatite B; secondo le linee guida della Infectious Diseases Society of America (IDSA) e dell'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), soggetti che non mostrano alcuna immunità, definita dalla mancanza di anticorpi di superficie dell'epatite B, e mostrano evidenza di infezione cronica (es. antigene di superficie dell'epatite B positivo [HBsAg+], anticorpo core dell'epatite B positivo [HB core AB +], anticorpo di superficie dell'epatite B negativo [HBsAB-]) deve essere in terapia anti-epatite B per tutto lo studio per essere idoneo; l'esatta terapia dell'epatite B è a discrezione dello specialista in malattie infettive o dello sperimentatore; tutti i pazienti con diagnosi di epatite B devono anche soddisfare i criteri dei test di funzionalità epatica sopra elencati e non avere evidenza di cirrosi; tuttavia, tutti i pazienti che presentano epatite B acuta, o che mostrano transaminasi normali ma sono HBsAg+ e immunoglobulina M positivi (IgM+) per l'antigene core dell'epatite B, non sono idonei
  • Epatite C: i soggetti che sono positivi agli anticorpi dell'epatite C, con o senza un livello di acido ribonucleico (RNA) dell'epatite C positivo, devono soddisfare i criteri del test di funzionalità epatica sopra elencati e non avere evidenza di cirrosi; i pazienti con diagnosi di epatite C meno di 6 mesi prima dell'arruolamento saranno considerati affetti da epatite C acuta e non saranno idonei a meno che la carica virale dell'epatite C non sia rilevabile
• Deve, secondo l'opinione dell'investigatore, essere in grado di rispettare questo protocollo
• I pazienti non possono iniziare la terapia del protocollo entro 7 giorni dall'intervento chirurgico maggiore o entro 3 giorni dall'intervento chirurgico minore
• Disponibilità dei soggetti sessualmente attivi a utilizzare una contraccezione adeguata; sia gli uomini che le donne in età fertile trattati o arruolati in questo studio devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento di ibrutinib ; gli uomini che hanno solo rapporti sessuali con altri uomini non hanno bisogno di usare la contraccezione specificamente per questo studio; (se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante)
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Precedente esposizione a ibrutinib
• Ricezione di qualsiasi agente sperimentale entro 14 giorni prima della prima dose di ibrutinib
• Mancato recupero al basale o ai Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) = < grado 2 da tossicità clinicamente significative dovute a precedenti terapie antitumorali o a qualsiasi agente sperimentale
• Coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale per tumore maligno; è consentita la malattia del sistema nervoso centrale che è stata trattata in remissione; è accettabile una nota grafica dell'impressione del medico di mancanza di coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC).

• Pazienti che richiedono un trattamento concomitante con forti inibitori o induttori del CYP3A4/5 DIVERSI dalle terapie antiretrovirali per l'HIV

  • Nell'ambito delle procedure di iscrizione/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo prodotto da banco
  • Un equivalente di prednisone < 20 mg al giorno è consentito nei pazienti che richiedono un uso cronico; dosi maggiori devono essere interrotte >= 7 giorni prima dell'inizio di ibrutinib e sono vietate durante il trattamento in studio
• Anticoagulazione con warfarin o antagonisti della vitamina K equivalenti entro 28 giorni prima dell'inizio di ibrutinib e durante lo studio

• Condizione intercorrente significativa o incontrollata che include, ma non è limitata a:

  • Infezione diversa da HIV, epatite B o epatite C che è sintomatica o richiede un trattamento sistemico
  • Infezione opportunistica entro 60 giorni prima dell'arruolamento
  • Malattia cardiovascolare clinicamente significativa attualmente attiva come aritmia incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia, qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association o storia di infezione miocardica nei 6 mesi precedenti l'arruolamento
  • Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima dell'arruolamento
  • Storia di cirrosi di classe B o di classe C, secondo la classificazione Child-Pugh modificata
  • Malattia psichiatrica che limiterebbe la compliance
• Incapacità di deglutire le capsule intere o malattia che influisce in modo significativo sulla funzione gastrointestinale e/o che inibisce l'assorbimento nell'intestino tenue, come sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue o malattia infiammatoria intestinale scarsamente controllata che colpisce l'intestino tenue

• Anamnesi di precedente tumore maligno, ad eccezione di quanto segue:

  • Neoplasia trattata con intento curativo e senza evidenza di malattia attiva presente da più di 3 anni prima dello screening e ritenuta a basso rischio di recidiva dal medico curante
  • Cancro della pelle non melanomatoso adeguatamente trattato o melanoma lentigo maligna senza evidenza attuale di malattia
  • Carcinoma cervicale adeguatamente trattato in situ senza evidenza attuale di malattia
  • Sarcoma di Kaposi limitato alla pelle che non ha richiesto un trattamento sistemico entro 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a ibrutinib
• Gravidanza o allattamento; un test di gravidanza deve essere eseguito entro 7 giorni prima dell'inizio di ibrutinib nelle donne in età fertile; le donne incinte sono escluse; l'allattamento al seno deve essere interrotto