Ibrutinib bei der Behandlung von rezidiviertem oder refraktärem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom bei Patienten mit HIV-Infektion

Einschlusskriterien:

• Bekannte HIV-Infektion und histologisch bestätigtes Non-Hodgkin-B-Zell-Lymphom oder lymphoproliferative B-Zell-Erkrankung wie folgt gemäß Definition der Weltgesundheitsorganisation:

  • Aktives B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (Cluster of Differentiation [CD]20 positiv oder negativ), chronische lymphatische Leukämie (CLL) oder kleines lymphatisches Lymphom (SLL) oder multiples Myelom, das rezidiviert, fortgeschritten oder zumindest refraktär war ein Regime
  • Hinweis: Patienten mit CLL, SLL oder Mantelzell-Lymphom (MCL) dürfen nur in Stratum C aufgenommen werden
• Mindestens 14 Tage zwischen Ibrutinib-Einleitung und letzter Krebstherapie; beliebig viele vorangegangene Krebstherapien sind erlaubt; Patienten, die ansonsten für eine Blut- oder Knochenmarktransplantation (BMT) geeignet sind, sollten eine Zweitlinien-Chemotherapie erhalten, bevor sie eine Aufnahme in Betracht ziehen
• Serologische Dokumentation einer HIV-Infektion zu einem beliebigen Zeitpunkt vor Studieneintritt, nachgewiesen durch einen positiven enzymgebundenen Immunadsorptionstest (ELISA), einen positiven Western Blot oder einen anderen staatlich zugelassenen HIV-Test; Alternativ kann diese Dokumentation eine Aufzeichnung enthalten, die ein anderer Arzt dokumentiert hat, dass der Teilnehmer eine HIV-Infektion hat, basierend auf früheren ELISA- und Western-Blot- oder anderen zugelassenen diagnostischen Tests

• Die Teilnehmer müssen ein stabiles antiretrovirales Regime gemäß den aktuellen Richtlinien der International Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) Society wie folgt erhalten, ohne die Absicht, das Regime innerhalb von 8 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Ibrutinib zu ändern:

  • Wahl des Regimes: Die spezifischen antiretroviralen Wirkstoffe liegen im Ermessen des Arztes, und die Verwendung von Prüfpräparaten, die derzeit auf erweiterter Zugangsbasis verfügbar sind, ist zulässig; Die Anwendung von experimentellen antiretroviralen Mitteln oder solchen, die Zidovudin enthalten (einschließlich Combivir und Trizivir), ist verboten
  • Patienten mit Mantelzell-Lymphom, CLL oder SLL müssen auf Nicht-Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (CYPA3A4) modulierende antiretrovirale Wirkstoffe (Stratum C) sein, um für diese Studie in Frage zu kommen
  • Patienten können zur Teilnahme auf nicht widersprüchliche Therapien umgestellt werden
  • Stabilität des Regimes: Mit Ausnahme von Patienten unter Zidovudin-basierter ART müssen alle Änderungen des antiretroviralen Regimes mindestens 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Ibrutinib vorgenommen werden; Patienten, die Zidovudin-basierte ART einnehmen, müssen mindestens 2 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Ibrutinib auf ein nicht-Zidovudin-basiertes Regime umgestellt werden; Änderungen der ART-Therapie während der Studie können vorgenommen werden, wenn dies medizinisch notwendig ist (z. Toxizität, Therapieversagen)
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 oder 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Lebenserwartung >= 2 Monate
• Absolute CD4+-Lymphozytenzahl: >= 75 Zellen/µl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 750 Zellen/µl
• Blutplättchen >= 50.000 Zellen/µl oder >= 30.000/µl, wenn das Knochenmark von Malignität betroffen ist
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,0 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder = < 5,0 x ULN, falls zuordenbar zu Malignität
• Gesamtbilirubin = < 2,0 x ULN, es sei denn, erhöhtes Bilirubin ist auf das Gilbert-Syndrom oder HIV-Medikamente (z. B. Indinavir, Tenofovir, Atazanavir) zurückzuführen
• Kreatinin-Clearance (CrCl) >= 40 ml/min (modifizierter Cockcroft-Gault)

• Alle Probanden müssen auf eine Hepatitis B- und C-Infektion untersucht werden; Die Probanden müssen entweder keine Vorgeschichte von Hepatitis B oder C haben oder die folgenden Kriterien erfüllen, um förderfähig zu sein:

  • Hepatitis B: Mit Hepatitis B infizierte Personen müssen eine Anti-Hepatitis-B-Therapie erhalten; Gemäß den Richtlinien der Infectious Diseases Society of America (IDSA) und der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) sind Probanden, die keine Immunität zeigen, definiert durch das Fehlen von Hepatitis-B-Oberflächenantikörpern, und Anzeichen einer chronischen Infektion (d. h. Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiv [HBsAg+], Hepatitis-B-Core-Antikörper positiv [HB-Core-AB +], Hepatitis-B-Oberflächenantikörper-negativ [HBsAB-]) muss während der gesamten Studie eine Anti-Hepatitis-B-Therapie erhalten, um geeignet zu sein; die genaue Hepatitis-B-Therapie liegt im Ermessen des Spezialisten für Infektionskrankheiten oder des Prüfarztes; alle Patienten, bei denen Hepatitis B diagnostiziert wurde, müssen auch die oben aufgeführten Kriterien für Leberfunktionstests erfüllen und dürfen keine Anzeichen einer Zirrhose aufweisen; jedoch sind alle Patienten, die sich mit akuter Hepatitis B vorstellen oder die normale Transaminasen aufweisen, aber HBsAg+ und Immunglobulin M positiv (IgM+) für das Hepatitis-B-Core-Antigen sind, nicht geeignet
  • Hepatitis C: Probanden, die Hepatitis-C-Antikörper-positiv sind, mit oder ohne positivem Hepatitis-C-Ribonukleinsäure (RNA)-Spiegel, müssen die oben aufgeführten Leberfunktionstestkriterien erfüllen und haben keine Anzeichen einer Zirrhose; Patienten, bei denen Hepatitis C weniger als 6 Monate vor der Einschreibung diagnostiziert wurde, gelten als Patienten mit akuter Hepatitis C und sind nicht förderfähig, es sei denn, die Hepatitis-C-Viruslast ist nicht nachweisbar
• Muss nach Ansicht des Ermittlers in der Lage sein, dieses Protokoll einzuhalten
• Die Patienten dürfen nicht innerhalb von 7 Tagen nach einem größeren chirurgischen Eingriff oder innerhalb von 3 Tagen nach einem kleineren chirurgischen Eingriff mit der Protokolltherapie beginnen
• Bereitschaft sexuell aktiver Personen zur angemessenen Verhütung; Sowohl Männer als auch Frauen im gebärfähigen Alter, die in dieser Studie behandelt oder in diese Studie aufgenommen werden, müssen sich bereit erklären, vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Ibrutinib-Behandlung eine angemessene Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden ; Männer, die nur Sex mit anderen Männern haben, müssen für diese Studie nicht speziell verhüten; (Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren)
• Fähigkeit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Exposition gegenüber Ibrutinib
• Erhalt von Prüfpräparaten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Ibrutinib-Dosis
• Nichterholung auf den Ausgangswert oder Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) = < Grad 2 von klinisch signifikanten Toxizitäten aufgrund früherer Krebstherapien oder von Prüfsubstanzen
• Aktive Beteiligung des Zentralnervensystems durch Malignität; eine bis zur Remission behandelte Erkrankung des zentralen Nervensystems ist zulässig; eine Diagrammnotiz des Eindrucks des Arztes einer fehlenden Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) ist akzeptabel

• Patienten, die neben antiretroviralen HIV-Therapien eine Begleitbehandlung mit starken CYP3A4/5-Inhibitoren oder -Induktoren benötigen

  • Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Produkt in Betracht zieht
  • Bei Patienten, die eine chronische Anwendung benötigen, ist ein Prednison-Äquivalent von < 20 mg täglich zulässig; größere Dosen müssen >= 7 Tage vor Beginn der Behandlung mit Ibrutinib abgesetzt werden und sind während der Studienbehandlung verboten
• Antikoagulation mit Warfarin oder gleichwertigen Vitamin-K-Antagonisten innerhalb von 28 Tagen vor Beginn von Ibrutinib und während der gesamten Studie

• Signifikanter oder unkontrollierter interkurrenter Zustand, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Andere Infektion als HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C, die symptomatisch ist oder eine systemische Behandlung erfordert
  • Opportunistische Infektion innerhalb von 60 Tagen vor der Einschreibung
  • Derzeit aktive klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie unkontrollierte Arrhythmie, kongestive Herzinsuffizienz, jede Herzerkrankung der Klasse 3 oder 4 gemäß der New York Heart Association Functional Classification oder Vorgeschichte einer Myokardinfektion innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
  • Schlaganfall oder intrakranielle Blutung in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
  • Vorgeschichte einer Klasse-B- oder Klasse-C-Zirrhose gemäß der modifizierten Child-Pugh-Klassifikation
  • Psychiatrische Erkrankung, die die Compliance einschränken würde
• Unfähigkeit, Kapseln ganz zu schlucken, oder Krankheit, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt und/oder die Resorption im Dünndarm hemmt, wie z. B. Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion oder schlecht kontrollierte entzündliche Darmerkrankung, die den Dünndarm betrifft

• Anamnese früherer bösartiger Erkrankungen, mit Ausnahme der folgenden:

  • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne Anzeichen einer aktiven Erkrankung behandelt wurde, die mehr als 3 Jahre vor dem Screening vorhanden war und die vom behandelnden Arzt als geringes Rezidivrisiko eingestuft wurde
  • Angemessen behandelter nicht-melanomatöser Hautkrebs oder Lentigo-maligna-Melanom ohne aktuelle Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandeltes Zervixkarzinom in situ ohne aktuelle Anzeichen einer Erkrankung
  • Hautbegrenztes Kaposi-Sarkom, das innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss keiner systemischen Behandlung bedurfte
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Ibrutinib zurückzuführen sind
• Schwangerschaft oder Stillzeit; bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung mit Ibrutinib ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden; Schwangere sind ausgeschlossen; das Stillen muss abgebrochen werden