Ibrutinib y palbociclib en el tratamiento de pacientes con linfoma de células del manto previamente tratado

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener linfoma de células del manto confirmado histológica o citológicamente según lo definido por la Organización Mundial de la Salud; todos los pacientes deben tener t(11;14) por cariotipo o hibridación fluorescente in situ (FISH) o inmunohistoquímica positiva para ciclina D1
• Los sujetos deben tener una enfermedad medible definida como al menos una lesión tumoral de al menos 1,5 cm o un recuento de linfocitos CD5+, CD19+ en sangre periférica de al menos 5000 células/uL

• Los sujetos deben haber recibido al menos un régimen de tratamiento previo.

  • Los sujetos que hayan recibido un inhibidor de BTK o una inhibición de CDK4/6 no son elegibles
  • Los sujetos que se hayan sometido a un alotrasplante previo de células madre solo serán elegibles si el trasplante se realizó al menos 1 año antes del ingreso al estudio, el paciente ya no está tomando ninguna terapia inmunosupresora y no hay efectos adversos significativos relacionados con el trasplante.
  • Los sujetos no deben haber recibido quimioterapia = < 21 días antes de la primera administración del tratamiento del estudio, anticuerpos monoclonales = < 6 semanas antes de la primera administración del tratamiento del estudio y/o radioterapia u otros agentes en investigación = < 4 semanas antes de la primera administración del tratamiento del estudio a menos que el tumor de los sujetos haya progresado con la terapia anterior y el investigador crea que el paciente no debe posponer la terapia adicional y todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento se hayan resuelto según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) versión (v) 5 =< grado 1; los sujetos pueden estar recibiendo el equivalente a prednisona a una dosis máxima de 20 mg/día por vía oral
• Los sujetos deben tener una edad >= 18 años
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula, independientemente de la transfusión o el apoyo del factor de crecimiento dentro de los 14 días anteriores a la inscripción; los pacientes no deben recibir factores de crecimiento o transfusiones durante al menos 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio, con la excepción de GCSF pegilado (pegfilgrastim) y darbepoetina, que requieren al menos 14 días antes de la selección y la inscripción
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 750 células/uL (dentro de los 14 días antes de la inscripción)
• Plaquetas >= 50,000 células/uL (dentro de los 14 días antes de la inscripción)
• Bilirrubina total = < 1,5 veces el límite superior normal a menos que se deba a la enfermedad de Gilbert (dentro de los 14 días anteriores a la inscripción)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 veces el límite superior de lo normal (dentro de los 14 días anteriores a la inscripción)
• Aclaramiento de creatinina calculado >= 30 mL/min por Cockcroft-Gault (dentro de los 14 días antes de la inscripción)
• Intervalo QT corregido (QTc) =< 480 ms (dentro de los 14 días anteriores a la inscripción)
• Tiempo de protrombina (PT)/índice internacional normalizado (INR) < 1,5 veces el límite superior de lo normal (dentro de los 14 días anteriores a la inscripción)
• Tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,5 veces el límite superior normal (dentro de los 14 días anteriores a la inscripción)
• Se desconocen los efectos de ibrutinib y PD 0332991 (palbociclib) en el feto humano en desarrollo; Por esta razón y debido a que los inhibidores de la tirosina quinasa, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, pueden ser teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes del estudio. ingreso y por la duración de la participación en el estudio; Las pacientes femeninas que no tienen potencial reproductivo incluyen las siguientes: posmenopáusicas por historial: sin menstruación durante >= 1 año; O antecedentes de histerectomía; O antecedentes de ligadura de trompas bilateral; O antecedentes de ovariectomía bilateral); las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa al ingresar al estudio; pacientes masculinos y femeninos que aceptan usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (p. ej., condones, implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, algunos dispositivos intrauterinos [DIU], abstinencia sexual completa o pareja esterilizada) durante el período de terapia y por 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio
• Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de ibrutinib; a los sujetos se les debe ofrecer la oportunidad de almacenar esperma u óvulos en un banco antes de iniciar el fármaco del estudio
• Sujetos con insuficiencia hepática clínicamente significativa actualmente activa (insuficiencia hepática > moderada según la clasificación del Instituto Nacional del Cáncer (NCI)/Child Pugh)
• Los sujetos que requieran corticosteroides diarios en un equivalente de prednisona de > 20 mg diarios no deben inscribirse; si se pueden suspender los corticosteroides (o reducirlos a < 20 mg por día o al equivalente de prednisona), la interrupción o reducción de la dosis debe realizarse al menos 7 días antes de la primera dosis
• Los sujetos deben estar dispuestos a someterse a una biopsia relacionada con la investigación antes del tratamiento y en el momento de la progresión.
• Los sujetos deben dar su consentimiento informado y deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos.

Criterio de exclusión:

• Los sujetos con compromiso conocido o sospechado del sistema nervioso central (SNC) no son elegibles
• Los sujetos con un estado serológico que refleje una infección viral activa por hepatitis B o C no son elegibles; los sujetos que son positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B, el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o el anticuerpo de la hepatitis C deben tener una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa antes de la inscripción. (Se excluirán los pacientes con PCR positiva).
• Los sujetos con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no controlado no son elegibles; El VIH controlado se define como un recuento de CD4 > límite inferior institucional de lo normal y sin coinfección actual; el VIH no controlado es cualquier otra infección por VIH; Tenga en cuenta que los pacientes con infección controlada deben poder participar solo si no están recibiendo medicamentos interactivos prohibidos con el citocromo P450 (CYP).
• Los sujetos que no pueden tragar las cápsulas o que tienen una enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal y/o que inhibe la absorción del intestino delgado, como el síndrome de malabsorción, la resección del estómago o del intestino delgado, la obstrucción intestinal parcial o completa o la enfermedad inflamatoria intestinal sintomática no son elegibles.
• Los sujetos con enfermedades no controladas que incluyen, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio no son elegibles; las infecciones recientes que requieren tratamiento sistémico deben haber completado la terapia > 14 días antes de la primera dosis de los medicamentos del estudio
• Los sujetos con anemia hemolítica autoinmune no controlada o púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) que resulte en una disminución de los niveles de plaquetas o hemoglobina dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio no son elegibles.
• Los pacientes con trombocitopenia dependiente de transfusiones no son elegibles
• Los sujetos con síndrome coronario agudo dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción o con insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), angina no controlada, arritmias ventriculares graves no controladas o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción no son elegibles; antes del ingreso al estudio, el investigador debe documentar cualquier anomalía del electrocardiograma (ECG) en la selección como no médicamente relevante
• Los sujetos con antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción no son elegibles

• Los sujetos con antecedentes de malignidad no son elegibles con la excepción de los siguientes:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin evidencia de enfermedad activa presente durante más de 3 años antes de la selección y considerada como de bajo riesgo de recurrencia por el médico tratante
  • Cáncer de piel no melanoma o melanoma lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia actual de enfermedad
  • Carcinoma cervical in situ tratado adecuadamente sin evidencia actual de enfermedad
• Los sujetos femeninos que están embarazadas o amamantando no son elegibles
• Los sujetos que hayan recibido tratamiento anticoagulante con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes en los últimos 28 días no son elegibles
• Los sujetos con diátesis hemorrágica (p. ej., enfermedad de von Willebrand o hemofilia) no son elegibles
• Los sujetos que se hayan sometido a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio no son elegibles
• Los sujetos que reciben otros agentes en investigación no son elegibles
• Los sujetos que recibieron un inhibidor potente de CYP3A en los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o los pacientes que requieren un tratamiento continuo con un inhibidor potente de CYP3A no son elegibles.
• Los sujetos que reciben terapia inmunosupresora sistémica (por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus, etc.) dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio no son elegibles
• Los sujetos que hayan sido vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio no son elegibles