Ibrutinibe e Palbociclibe no Tratamento de Pacientes com Linfoma de Células do Manto Tratados Anteriormente

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter linfoma de células do manto confirmado histologicamente ou citologicamente, conforme definido pela Organização Mundial da Saúde; todos os pacientes devem ter t(11;14) por cariótipo ou hibridação fluorescente in situ (FISH) ou imuno-histoquímica positiva para ciclina D1
• Os indivíduos devem ter doença mensurável definida como pelo menos uma lesão tumoral de pelo menos 1,5 cm ou uma contagem de linfócitos CD5+, CD19+ no sangue periférico de pelo menos 5.000 células/uL

• Os indivíduos devem ter recebido pelo menos um regime de tratamento anterior

  • Indivíduos que receberam um inibidor anterior de BTK ou inibição de CDK4/6 são inelegíveis
  • Indivíduos que foram submetidos a transplante alogênico de células-tronco anteriores serão elegíveis apenas se o transplante tiver ocorrido pelo menos 1 ano antes da entrada no estudo, o paciente não estiver mais tomando nenhuma terapia imunossupressora e não houver efeitos adversos significativos relacionados ao transplante em andamento
  • Os indivíduos não devem ter recebido quimioterapia =< 21 dias antes da primeira administração do tratamento do estudo, anticorpo monoclonal =< 6 semanas antes da primeira administração do tratamento do estudo e/ou radioterapia ou outros agentes em investigação =< 4 semanas antes da primeira administração do tratamento do estudo a menos que o tumor dos sujeitos tenha progredido na terapia anterior e o investigador acredite que o paciente não deve adiar a terapia adicional e todas as toxicidades relacionadas ao tratamento foram resolvidas para Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) versão (v) 5 =< grau 1; os indivíduos podem estar recebendo equivalente a prednisona em uma dose máxima de 20 mg/dia por via oral
• Os indivíduos devem ter idade >= 18 anos
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, independente de transfusão ou suporte de fator de crescimento dentro de 14 dias antes da inscrição; os pacientes não devem receber fatores de crescimento ou transfusões por pelo menos 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo, com exceção de GCSF peguilado (pegfilgrastim) e darbepoetina, que requerem pelo menos 14 dias antes da triagem e inscrição
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 750 células/uL (dentro de 14 dias antes da inscrição)
• Plaquetas >= 50.000 células/uL (dentro de 14 dias antes da inscrição)
• Bilirrubina total = < 1,5 vezes o limite superior do normal, exceto devido à doença de Gilbert (dentro de 14 dias antes da inscrição)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 vezes o limite superior do normal (dentro de 14 dias antes da inscrição)
• Depuração de creatinina calculada >= 30 mL/min por Cockcroft-Gault (dentro de 14 dias antes da inscrição)
• Intervalo QT corrigido (QTc) = < 480 ms (dentro de 14 dias antes da inscrição)
• Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) < 1,5 vezes o limite superior do normal (dentro de 14 dias antes da inscrição)
• Tempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,5 vezes o limite superior do normal (dentro de 14 dias antes da inscrição)
• Os efeitos de ibrutinib e PD 0332991 (palbociclib) no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; por esta razão e porque os inibidores de tirosina quinase, bem como outros agentes terapêuticos usados ​​neste estudo, podem ser teratogênicos, mulheres em idade fértil e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes do estudo entrada e pela duração da participação no estudo; pacientes do sexo feminino que não têm potencial reprodutivo incluem o seguinte: história de pós-menopausa - sem menstruação por >= 1 ano; OU história de histerectomia; OU história de laqueadura tubária bilateral; OU história de ooforectomia bilateral); pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo ao entrar no estudo; pacientes do sexo masculino e feminino que concordam em usar métodos altamente eficazes de controle de natalidade (por exemplo, preservativos, implantes, injetáveis, contraceptivos orais combinados, alguns dispositivos intrauterinos [DIUs], abstinência sexual completa ou parceiro esterilizado) durante o período de terapia e por 90 dias após a última dose do medicamento do estudo
• Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração de ibrutinibe; os indivíduos devem ter a oportunidade de armazenar esperma ou óvulos antes do início do medicamento do estudo
• Indivíduos com insuficiência hepática clinicamente significativa atualmente ativa (> insuficiência hepática moderada de acordo com a classificação do National Cancer Institute (NCI)/Child Pugh)
• Indivíduos que requerem corticosteróides diários em um equivalente de prednisona > 20 mg por dia não devem ser incluídos; se os corticosteroides puderem ser descontinuados (ou reduzidos para < 20 mg por dia ou equivalente à prednisona), a descontinuação ou redução da dose deve ser feita pelo menos 7 dias antes da primeira dose
• Os indivíduos devem estar dispostos a se submeter a uma biópsia relacionada à pesquisa antes do tratamento e no momento da progressão
• Os sujeitos devem dar consentimento informado e devem estar dispostos e aptos a cumprir as visitas agendadas, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos

Critério de exclusão:

• Indivíduos com envolvimento conhecido ou suspeito do sistema nervoso central (SNC) não são elegíveis
• Indivíduos com status sorológico refletindo infecção ativa por hepatite viral B ou C não são elegíveis; os indivíduos que são positivos para anticorpo de núcleo de hepatite B, antígeno de superfície de hepatite B positivo (HBsAg) ou anticorpo de hepatite C devem ter uma reação em cadeia da polimerase (PCR) negativa antes da inscrição. (Pacientes positivos para PCR serão excluídos.)
• Indivíduos com vírus da imunodeficiência humana (HIV) não controlados não são elegíveis; HIV controlado é definido como uma contagem de CD4 > limite inferior institucional de normal e sem co-infecção atual; HIV não controlado é todas as outras infecções por HIV; observe que os pacientes com infecção controlada devem ser autorizados a participar apenas se não estiverem recebendo medicamentos interativos proibidos do citocromo P450 (CYP)
• Indivíduos incapazes de engolir cápsulas ou com doença que afete significativamente a função gastrointestinal e/ou iniba a absorção do intestino delgado, como síndrome de má absorção, ressecção do estômago ou intestino delgado, obstrução intestinal parcial ou completa ou doença inflamatória intestinal sintomática não são elegíveis
• Indivíduos com doença não controlada, incluindo, mas não limitado a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo não são elegíveis; infecções recentes que requerem tratamento sistêmico precisam ter concluído a terapia > 14 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo
• Indivíduos com anemia hemolítica autoimune descontrolada ou púrpura trombocitopênica idiopática (PTI) resultando em diminuição dos níveis de plaquetas ou hemoglobina nas 4 semanas anteriores à primeira dose do medicamento do estudo não são elegíveis
• Pacientes com trombocitopenia dependente de transfusão não são elegíveis
• Indivíduos com síndrome coronariana aguda dentro de 6 meses antes da inscrição ou com insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), angina não controlada, arritmias ventriculares graves não controladas ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativo não são elegíveis; antes da entrada no estudo, qualquer anormalidade do eletrocardiograma (ECG) na triagem deve ser documentada pelo investigador como não clinicamente relevante
• Indivíduos com histórico de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores à inscrição não são elegíveis

• Indivíduos com histórico de malignidade não são elegíveis, com exceção do seguinte:

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem evidência de doença ativa presente por mais de 3 anos antes da triagem e considerada de baixo risco de recorrência pelo médico assistente
  • Câncer de pele não melanoma tratado adequadamente ou lentigo maligno melanoma sem evidência atual da doença
  • Carcinoma cervical in situ adequadamente tratado sem evidência atual da doença
• Sujeitos do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando não são elegíveis
• Indivíduos que receberam terapia anticoagulante com varfarina ou antagonistas equivalentes da vitamina K nos últimos 28 dias não são elegíveis
• Indivíduos com diátese hemorrágica (por exemplo, doença de von Willebrand ou hemofilia) não são elegíveis
• Indivíduos que passaram por cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo não são elegíveis
• Indivíduos recebendo outros agentes de investigação não são elegíveis
• Indivíduos que receberam um forte inibidor de CYP3A dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo, ou pacientes que requerem tratamento contínuo com um forte inibidor de CYP3A não são elegíveis
• Indivíduos recebendo terapia imunossupressora sistêmica (por exemplo, ciclosporina, tacrolimus, etc.) dentro de 28 dias após a primeira dose do medicamento do estudo não são elegíveis
• Indivíduos que foram vacinados com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo não são elegíveis