Ибрутиниб и палбоциклиб в лечении пациентов с ранее леченной лимфомой из мантийных клеток

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную мантийно-клеточную лимфому, как это определено Всемирной организацией здравоохранения; все пациенты должны иметь либо t(11;14) по кариотипу, либо флуоресцентную гибридизацию in situ (FISH), либо положительную иммуногистохимию на циклин D1
• Субъекты должны иметь измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно опухолевое поражение размером не менее 1,5 см или число лимфоцитов CD5+, CD19+ в периферической крови не менее 5000 клеток/мкл.

• Субъекты должны пройти по крайней мере один предшествующий режим лечения

  • Субъекты, которые ранее получали ингибитор BTK или ингибирование CDK4/6, не подходят.
  • Субъекты, ранее перенесшие аллогенную трансплантацию стволовых клеток, будут иметь право на участие только в том случае, если трансплантация была произведена не менее чем за 1 год до включения в исследование, пациент больше не принимает иммуносупрессивную терапию и отсутствуют значительные продолжающиеся побочные эффекты, связанные с трансплантацией.
  • Субъекты не должны получать химиотерапию =< 21 дня до первого введения исследуемого препарата, моноклональные антитела =< 6 недель до первого введения исследуемого препарата и/или лучевую терапию или другие исследуемые агенты =< 4 недели до первого введения исследуемого препарата кроме случаев, когда опухоль субъекта прогрессировала на предыдущей терапии, и исследователь считает, что пациент не должен откладывать дальнейшую терапию, и все токсические эффекты, связанные с лечением, разрешились в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) версии (v) 5 = < степень 1; субъекты могут получать эквивалент преднизолона в максимальной дозе 20 мг/день перорально
• Субъекты должны быть старше 18 лет.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• У пациентов должна быть нормальная функция органов и костного мозга, независимо от переливания крови или поддержки факторами роста в течение 14 дней до включения в исследование; пациенты не должны получать факторы роста или трансфузии как минимум за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата, за исключением пегилированного GCSF (пегфилграстим) и дарбэпоэтина, для которых требуется не менее 14 дней до скрининга и включения в исследование.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 750 клеток/мкл (в течение 14 дней до включения)
• Тромбоциты >= 50 000 клеток/мкл (в течение 14 дней до регистрации)
• Общий билирубин = < 1,5 раза выше верхней границы нормы, если только это не связано с болезнью Жильбера (в течение 14 дней до включения в исследование)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 раза выше верхней границы нормы (в течение 14 дней до зачисления)
• Расчетный клиренс креатинина >= 30 мл/мин по Кокрофту-Голту (в течение 14 дней до включения в исследование)
• Скорректированный интервал QT (QTc) = < 480 мс (в течение 14 дней до регистрации)
• Протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО) < 1,5 раза выше верхней границы нормы (в течение 14 дней до включения в исследование)
• Частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) < 1,5 раза выше верхней границы нормы (в течение 14 дней до включения в исследование)
• Воздействие ибрутиниба и PD 0332991 (палбоциклиб) на развивающийся плод человека неизвестно; по этой причине и поскольку ингибиторы тирозинкиназы, а также другие терапевтические агенты, используемые в этом исследовании, могут быть тератогенными, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до начала исследования. запись и продолжительность участия в исследовании; пациентки женского пола с нерепродуктивным потенциалом включают следующее: в постменопаузе по анамнезу - отсутствие менструаций в течение >= 1 года; ИЛИ история гистерэктомии; ИЛИ история двусторонней перевязки маточных труб; ИЛИ история двусторонней овариэктомии); женщины-пациенты детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при включении в исследование; пациенты мужского и женского пола, которые соглашаются использовать высокоэффективные методы контроля над рождаемостью (например, презервативы, имплантаты, инъекции, комбинированные оральные контрацептивы, некоторые внутриматочные спирали [ВМС], полное половое воздержание или стерилизованный партнер) в период терапии и в течение 90 лет. дней после последней дозы исследуемого препарата
• Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватных методов контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 4 месяца после завершения приема ибрутиниба; субъектам должна быть предложена возможность сохранить сперму или яйцеклетки до начала приема исследуемого препарата.
• Субъекты с активной в настоящее время клинически значимой печеночной недостаточностью (> умеренной печеночной недостаточностью в соответствии с классификацией Национального института рака (NCI)/Чайлд-Пью)
• Субъектов, нуждающихся в ежедневном приеме кортикостероидов в эквиваленте преднизолона > 20 мг в день, не следует включать в исследование; если кортикостероиды могут быть прекращены (или снижены до < 20 мг в день или эквивалента преднизолона), прекращение или снижение дозы должно быть сделано по крайней мере за 7 дней до первой дозы.
• Субъекты должны быть готовы пройти биопсию, связанную с исследованием, до лечения и во время прогрессирования
• Субъекты должны дать информированное согласие и должны быть готовы и в состоянии соблюдать запланированные посещения, планы лечения, лабораторные анализы и другие процедуры.

Критерий исключения:

• Субъекты с известным или подозреваемым поражением центральной нервной системы (ЦНС) не подходят.
• Субъекты с серологическим статусом, отражающим активную инфекцию вирусного гепатита B или C, не подходят; субъекты с положительным результатом на коровое антитело к гепатиту В, положительный поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или антитело к гепатиту С должны пройти отрицательную полимеразную цепную реакцию (ПЦР) до регистрации. (ПЦР-положительные пациенты будут исключены.)
• Субъекты с неконтролируемым вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) не подходят; контролируемый ВИЧ определяется как количество CD4 > нижнего установленного предела нормы и отсутствие текущей коинфекции; неконтролируемый ВИЧ – это любая другая ВИЧ-инфекция; обратите внимание, что пациенты с контролируемой инфекцией должны быть допущены к участию только в том случае, если они не получают запрещенные интерактивные препараты цитохрома P450 (CYP)
• Субъекты, неспособные глотать капсулы или имеющие заболевания, значительно влияющие на функцию желудочно-кишечного тракта и/или ингибирующие всасывание в тонкой кишке, такие как синдром мальабсорбции, резекция желудка или тонкой кишки, частичная или полная кишечная непроходимость или симптоматическое воспалительное заболевание кишечника, не подходят.
• Субъекты с неконтролируемым заболеванием, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, не имеют права; недавние инфекции, требующие системного лечения, необходимо завершить терапию > 14 дней до первой дозы исследуемых препаратов
• Субъекты с неконтролируемой аутоиммунной гемолитической анемией или идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), приводящие к снижению уровня тромбоцитов или гемоглобина в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата, не подходят.
• Пациенты с трансфузионно-зависимой тромбоцитопенией не подходят.
• Субъекты с острым коронарным синдромом в течение 6 месяцев до регистрации или с сердечной недостаточностью класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), неконтролируемой стенокардией, тяжелыми неконтролируемыми желудочковыми аритмиями или электрокардиографическими признаками острой ишемии или активными нарушениями проводящей системы не подходят; перед включением в исследование исследователь должен задокументировать любые отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ) при скрининге как незначимые с медицинской точки зрения.
• Субъекты с историей инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до регистрации не имеют права.

• Субъекты со злокачественными новообразованиями в анамнезе не подходят, за исключением следующего:

  • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и без признаков активного заболевания, присутствующее в течение более 3 лет до скрининга и оцениваемое лечащим врачом как имеющее низкий риск рецидива
  • Адекватно пролеченный немеланомный рак кожи или злокачественная меланома лентиго без текущих признаков заболевания
  • Адекватно пролеченная карцинома шейки матки in situ без текущих признаков заболевания
• Субъекты женского пола, которые беременны или кормят грудью, не имеют права
• Субъекты, получавшие антикоагулянтную терапию варфарином или эквивалентными антагонистами витамина К в течение последних 28 дней, не подходят.
• Субъекты с геморрагическим диатезом (например, болезнь фон Виллебранда или гемофилия) не подходят.
• Субъекты, перенесшие серьезную операцию в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата, не подходят.
• Субъекты, получающие другие исследуемые агенты, не подходят
• Субъекты, которые получали сильный ингибитор CYP3A в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата, или пациенты, которым требуется продолжительное лечение сильным ингибитором CYP3A, не подходят.
• Субъекты, получающие системную иммунодепрессантную терапию (например, циклоспорин, такролимус и т. д.) в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата, не подходят.
• Субъекты, вакцинированные живыми аттенуированными вакцинами в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата, не подходят.