Trasplante de células hematopoyéticas (HCT) no mieloablativo para pacientes con neoplasias malignas hematológicas utilizando donantes relacionados, HLA-haploidénticos: una prueba piloto de células madre de sangre periférica (PBSC) como fuente de donante
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Pennsylvania
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Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, 15232
- UPMC Hillman Cancer Center
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
Sujeto
- Edad < 70.
- La tipificación de HLA basada en moléculas se realizará para los loci HLA-A, -B, -Cw, DRB1 y -DQB1 con la resolución adecuada para establecer la identidad haplo. Se requiere una coincidencia mínima de 5/10. No se requiere una búsqueda de donantes no emparentados para que un paciente sea elegible para este protocolo si la situación clínica dicta un trasplante urgente. La urgencia clínica se define como 6 a 8 semanas desde la remisión o baja probabilidad de encontrar un donante no emparentado compatible.
Los sujetos deben cumplir con una de las clasificaciones de enfermedades enumeradas a continuación:
Leucemias agudas (incluye linfoma linfoblástico T). La remisión se define como < 5 % de blastos sin características morfológicas de leucemia aguda (p. ej., Auer Rods) en una médula ósea con > 20 % de celularidad, recuentos sanguíneos periféricos que muestran ANC > 1000/ul, incluidos los pacientes en CRp.
Leucemia linfoblástica aguda en RC1 de alto riesgo definida por al menos uno de los siguientes:
Citogenética adversa como t(9;22), t(1;19), t(4;11), reordenamientos de MLL Recuento de glóbulos blancos >30 000/mcL Pacientes mayores de 30 años Tiempo para completar la remisión >4 semanas Presencia de enfermedad extramedular
Leucemia mielógena aguda en CR1 de alto riesgo definida por al menos uno de los siguientes:
Se requiere más de 1 ciclo de terapia de inducción para lograr la remisión Síndrome mielodisplásico anterior (MDS) Presencia de anomalías Flt3 FAB M6 o M7 leucemia o
Citogenética adversa para la supervivencia general, como:
los asociados con el cariotipo complejo MDS (≥ 3 anomalías) Cualquiera de los siguientes: inv(3) o t(3;3), t(6;9), t(6;11), + 8 [solo o con otras anomalías excepto para t(8;21), t(9;11), inv(16) o t(16;16)], t(11;19)(q23;p13.1)
Leucemias agudas en 2da remisión o subsecuentes
Leucemias bifenotípicas/indiferenciadas en la primera RC o subsiguientes.
Estado de SMD de alto riesgo después de quimioterapia citotóxica
mielofibrosis
Linfoma de Burkitt: segunda RC o posteriores.
Linfoma.
Los linfomas de células grandes, de células del manto o de Hodgkin sensibles a la quimioterapia (respuesta completa o parcial; consulte los criterios de respuesta en el Apéndice C) que han fracasado en al menos 1 régimen anterior de quimioterapia multifarmacológica y no son elegibles para un trasplante autólogo o han recaído/progresado después del trasplante autólogo trasplante de células
Linfoma de células B de la zona marginal o linfoma folicular que ha progresado después de al menos dos terapias previas (excluyendo el agente único Rituxan) y no son elegibles para un trasplante autólogo o recidivaron/progresaron después de un trasplante autólogo de células madre.
Pacientes con función física adecuada medida por:
Cardíaco: la fracción de eyección del ventrículo izquierdo en reposo debe ser ≥ 35%.
Hepático: bilirrubina ≤ 2,5 mg/dL; y ALT, AST y fosfatasa alcalina < 5 x LSN.
Renal: creatinina sérica dentro del rango normal para la edad, o si la creatinina sérica está fuera del rango normal para la edad, entonces función renal (aclaramiento de creatinina o GFR) > 40 ml/min/1,73 m2.
Pulmonar: FEV1, FVC, DLCO (capacidad de difusión) ≥ 40 % del valor teórico (corregido por hemoglobina); si no puede realizar pruebas de función pulmonar, entonces saturación de O2 > 92% en aire ambiente.
Estado funcional: puntuación de Karnofsky/Lansky ≥ 60 %.
- Pacientes que hayan recibido un HSCT alogénico previo y que hayan rechazado sus injertos o que se hayan vuelto tolerantes a sus injertos sin EICH activa que requiera terapia inmunosupresora.
Donante
- Los donantes deben ser familiares de primer o segundo grado HLA-haploidénticos del paciente.
- Edad ≥ 18 años
- Peso ≥ 40 kg
Criterio de exclusión:
Sujeto
- Donante compatible con HLA capaz de donar.
- Embarazo o lactancia.
- Infección bacteriana, viral o fúngica actual no controlada (actualmente tomando medicamentos con evidencia de progresión de los síntomas clínicos o hallazgos radiológicos).
Donante
1) Anticuerpo HLA anti-donante positivo.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Tratamiento
Día -6, -5 Fludarabina 30 mg/M2 IV durante 30-60 minutos Ciclofosfamida 14,5 mg/kg IV durante 1-2 horas*, Mesna 14,5 mg/kg IV en 4 dosis divididas Día -4 a -2 Fludarabina 30 mg/M2 IV durante 30-60 minutos Día -1 Irradiación corporal total 200 cGy, aféresis del donante Día 0 Células T repletas de PBSC Días 3, 4 Ciclofosfamida 50 mg/kg IV Mesna 50 mg/kg IV en 4 dosis divididas Día 5 Comenzar con tacrolimus, micofenolato y G-CSF |
Se administrará fludarabina 30 mg/m2/día durante una infusión intravenosa de 30 a 60 minutos en los días -6 a -2. La fludarabina se dosificará de acuerdo con el peso corporal ideal ajustado (AIBW, por sus siglas en inglés) del receptor, a menos que el AIBW sea inferior al peso corporal ideal (IBW, por sus siglas en inglés). Para el aclaramiento de creatinina disminuido (< 61 ml/min) determinado por la fórmula de Cockcroft: Cockcroft-Gault CrCl = (140-edad) * (Peso en kg) * (0,85 si es mujer) / (72 * Cr) La dosis de fludarabina debe reducirse según el estándar de atención.
Otros nombres:
Pre-trasplante Cy 14,5 mg/kg/día se administrará como una infusión intravenosa de 1 a 2 horas con un flujo de líquido de alto volumen en los días -6 y -5. Cy se dosificará de acuerdo con el peso corporal real del receptor a menos que el paciente pese más del 125 % del IBW, en cuyo caso el medicamento se dosificará de acuerdo con el IBW ajustado. Post-trasplante Se puede administrar hidratación antes de la ciclofosfamida de acuerdo con las Pautas de práctica estándar. Se administrará ciclofosfamida [50 mg/kg] el día 3 después del trasplante (entre 60 y 72 horas después de la infusión de médula) y el día 4 después del trasplante (aproximadamente 24 horas después del día 3 de ciclofosfamida). Cy se dosificará de acuerdo con el peso corporal real del receptor a menos que el paciente pese más del 125 % del IBW, en cuyo caso el fármaco se dosificará de acuerdo con el IBW ajustado. La ciclofosfamida se administrará como una infusión intravenosa durante 1 a 2 horas. . Pre-trasplante Mesna debe administrarse en dosis divididas IV 30 min antes y 3, 6 y 8 horas después de la ciclofosfamida. La dosis de Mesna se basará en la dosis de ciclofosfamida que se administre. La dosis diaria total de mesna es igual al 100% de la dosis diaria total de ciclofosfamida. Post-trasplante Mesna debe administrarse en dosis divididas IV 30 min antes y 3, 6 y 8 horas después de la ciclofosfamida. La dosis de Mesna se basará en la dosis de ciclofosfamida que se administre. La dosis diaria total de mesna es igual al 100% de la dosis diaria total de ciclofosfamida.
Otros nombres:
Se administrarán 200 cGy en una sola fracción el Día -1 a través de un acelerador lineal.
Los donantes que den su consentimiento para la donación de PBSC recibirán 5 dosis diarias de G-CSF, 10 μg/kg/día mediante inyección subcutánea a partir del día -5.
Las PBSC se recolectarán en la tarde del día -1, se almacenarán a 4 °C durante la noche y se infundirán lo antes posible el día 0. Si la recolección del día -1 contiene menos de 5,0 X 106 células CD34+ por kg de peso del receptor, se realizará una segunda recolección. se realizará a la mañana siguiente y se infundirá el día 0. El laboratorio de terapia celular realizará la cuantificación de las células CD34 y CD3.
Para todos los pacientes, el número objetivo de células CD34 a infundir debe ser de 5-6 X 106 células por kg de peso del receptor.
Las PBSC en exceso de 6,0 x 106 células CD34/kg de peso del receptor pueden criopreservarse.
Otros nombres:
El tacrolimus se administrará a una dosis de 0,03
mg/kg IV durante 24 horas.
El tacrolimus se cambiará a un programa de dosificación PO una vez que se alcance un nivel terapéutico y el paciente tolere la PO.
Los niveles en sangre de tacrolimus en sangre total se medirán alrededor del día 7 y, a partir de entonces, se deben controlar al menos una vez por semana y la dosis se ajustará en consecuencia para mantener un nivel de 5-10 ng/mL.
El tacrolimus se suspenderá después de la última dosis alrededor del día 180, o se puede continuar si hay EICH activa.
La ciclosporina (concentración objetivo 200-400 ng/ml) puede sustituirse por tacrolimus si el paciente es intolerante a tacrolimus.
Otros nombres:
La sal de sodio de micofenolato o el micofenolato de mofetilo (MMF) se pueden usar como profilaxis de la EICH y se dosificarán según el peso corporal real.
Solo MMF está disponible como formulación IV.
El micofenolato de sodio se administrará en una dosis de 10 mg/kg PO TID redondeada al número más cercano de tabletas de 180 mg.
El MMF se administrará a una dosis de 15 mg/kg PO TID.
La dosis máxima diaria total no debe exceder los 2160 mg (sal de sodio) o los 3 gramos (mofetilo).
La profilaxis con micofenolato se suspenderá después de la última dosis el día 35, o se puede continuar si hay EICH activa.
Otros nombres:
El G-CSF se administrará a partir del día 5 a una dosis de 5 mcg/kg/día (se permite redondear a la dosis del vial más cercana), hasta que el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) sea > 1000/mm3 durante tres días consecutivos.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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EICH aguda
Periodo de tiempo: Día +84
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Se evaluará la incidencia acumulada de EICH aguda de grados III/IV en el día +84.
El primer día del inicio agudo de la EICH se utilizará para calcular una curva de incidencia acumulada por cierto grado.
Se calculará una curva de incidencia acumulada general junto con un IC del 90% con falla del injerto, recaída/progresión y muerte como riesgos competitivos.
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Día +84
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Enfermedad crónica de injerto contra huésped
Periodo de tiempo: 1 año
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Se evaluará la incidencia acumulada de EICH crónica en un año.
Se calculará una curva de incidencia acumulada general junto con un IC del 90% con falla del injerto, recaída/progresión y muerte como riesgos competitivos.
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1 año
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Mortalidad sin recaída (NRM)
Periodo de tiempo: 1 año
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Se evaluará la incidencia acumulada de NRM a 1 año.
Se calculará una curva de incidencia acumulada general junto con un IC del 90 % con recaída/progresión como riesgo competitivo.
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1 año
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Recaída de malignidad
Periodo de tiempo: 1 año
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Se evaluará la incidencia acumulada de recaída a 1 año.
Se calculará una curva de incidencia acumulada general junto con un IC del 90 % con NRM como riesgo competitivo.
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1 año
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Recuperación de neutrófilos
Periodo de tiempo: Hasta el día +84
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Logro de un ANC ≥ 500/mm3 para tres mediciones consecutivas en días diferentes.
El primero de los tres días se designará como el día de la recuperación de neutrófilos.
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Hasta el día +84
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Fracaso primario del injerto
Periodo de tiempo: Día +84
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Fracaso primario del injerto < 5% quimerismo CD3 del donante
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Día +84
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Fracaso del injerto secundario
Periodo de tiempo: Hasta 1 año
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Recuperación inicial seguida de neutropenia con < 5% de quimerismo del donante.
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Hasta 1 año
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Recuperación de plaquetas
Periodo de tiempo: Hasta el día +84
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El primer día de un recuento de plaquetas sostenido >20.000/mm3 sin transfusiones de plaquetas en los siete días anteriores.
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Hasta el día +84
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Injerto de células de donantes
Periodo de tiempo: Día +28, Día >= +84
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Quimerismo del donante >= 50% el día >= 84 después del trasplante.
El injerto del donante también debe probarse el día +28.
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Día +28, Día >= +84
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Supervivencia libre de progresión
Periodo de tiempo: Hasta 1 año
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La supervivencia libre de progresión es el intervalo de tiempo mínimo hasta la recaída/recurrencia, la muerte o el último seguimiento.
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Hasta 1 año
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Infecciones
Periodo de tiempo: Fecha de inicio
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Las infecciones se informarán por sitio anatómico, fecha de inicio, organismo y resolución, si corresponde.
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Fecha de inicio
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Rafic J Farah, MD, University of Pittsburgh
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias
- Neoplasias por sitio
- Enfermedades hematológicas
- Neoplasias Hematológicas
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Inhibidores de enzimas
- Agentes antirreumáticos
- Agentes antineoplásicos
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Agentes antineoplásicos, alquilantes
- Agentes alquilantes
- Agonistas mieloablativos
- Inhibidores de calcineurina
- Ciclofosfamida
- Fludarabina
- Tacrolimus
Otros números de identificación del estudio
- 13-131
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