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Nichtmyeloablative hämatopoetische Zelltransplantation (HCT) für Patienten mit hämatologischen Malignomen unter Verwendung verwandter, HLA-haploidentischer Spender: Ein Pilotversuch mit peripheren Blutstammzellen (PBSC) als Spenderquelle

11. Oktober 2019 aktualisiert von: Rafic Farah, MD
Der Zweck dieser Studie besteht darin, festzustellen, ob Stammzellen, die aus dem Blutkreislauf eines Spenders entnommen werden, genauso sicher und wirksam sind wie die Verwendung von Knochenmark, das aus dem Beckenknochen eines Spenders entnommen wird.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Dies ist eine Pilotstudie zur Bewertung der Sicherheit und potenziellen Wirksamkeit einer haploidentischen Transplantation peripherer Blutstammzellen unter Verwendung eines nichtmyeloablativen präparativen Regimes und Cyclophosphamid nach der Transplantation. Das übergeordnete Ziel dieser Studie besteht darin, Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten zu sammeln, um als Grundlage für die Entscheidung zu dienen, ob eine größere Studie zur klinischen Wirksamkeit in diesem Umfeld gerechtfertigt ist.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

28

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 15232
        • UPMC Hillman Cancer Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 70 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

Thema

  1. Alter < 70.
  2. Für die HLA-A-, -B-, -Cw-, DRB1- und -DQB1-Loci wird eine molekularbasierte HLA-Typisierung mit einer Auflösung durchgeführt, die zur Feststellung der Haploidentität ausreicht. Es ist eine Mindestübereinstimmung von 5/10 erforderlich. Wenn die klinische Situation eine dringende Transplantation erfordert, ist für einen Patienten keine unabhängige Spendersuche erforderlich, um für dieses Protokoll in Frage zu kommen. Klinische Dringlichkeit ist definiert als 6–8 Wochen nach der Überweisung oder als geringe Wahrscheinlichkeit, einen passenden, nicht verwandten Spender zu finden.

  3. Die Probanden müssen einer der unten aufgeführten Krankheitsklassifikationen entsprechen:

    Akute Leukämien (einschließlich T-lymphoblastischem Lymphom). Eine Remission ist definiert als < 5 % Blasten ohne morphologische Merkmale einer akuten Leukämie (z. B. Auer-Stäbchen) in einem Knochenmark mit > 20 % Zellularität, peripheres Blutbild mit ANC > 1000/ul, einschließlich Patienten mit CRp.

    Akute lymphoblastische Leukämie bei Hochrisiko-CR1, wie durch mindestens eine der folgenden Definitionen definiert:

    Unerwünschte Zytogenetik wie t(9;22), t(1;19), t(4;11), MLL-Rearrangements Anzahl der weißen Blutkörperchen >30.000/mcL Patienten über 30 Jahre Zeit bis zur vollständigen Remission >4 Wochen Vorliegen von extramedulläre Erkrankung

    Akute myeloische Leukämie bei CR1 mit hohem Risiko, wie durch mindestens eine der folgenden Bedingungen definiert:

    Mehr als ein Induktionstherapiezyklus ist erforderlich, um eine Remission zu erreichen. Vorhergehendes myelodysplastisches Syndrom (MDS) Vorliegen von Flt3-Anomalien FAB M6- oder M7-Leukämie oder

    Ungünstige Zytogenetik für das Gesamtüberleben wie:

    diejenigen, die mit dem MDS-Komplex-Karyotyp verbunden sind (≥ 3 Anomalien) Eines der folgenden: inv(3) oder t(3;3), t(6;9), t(6;11), + 8 [allein oder mit anderen Anomalien außer t(8;21), t(9;11), inv(16) oder t(16;16)], t(11;19)(q23;p13.1)

    Akute Leukämien in 2. oder nachfolgender Remission

    Biphänotypische/undifferenzierte Leukämien im 1. oder nachfolgenden CR.

    Hochrisiko-MDS-Status nach zytotoxischer Chemotherapie

    Myelofibrose

    Burkitt-Lymphom: zweite oder nachfolgende CR.

    Lymphom.

    Chemotherapieempfindliche (vollständiges oder teilweises Ansprechen; siehe Ansprechkriterien Anhang C) großzellige, Mantelzell- oder Hodgkin-Lymphome, bei denen mindestens eine vorherige Chemotherapie mit mehreren Wirkstoffen versagt hat und die für eine autologe Transplantation nicht in Frage kommen oder die nach einer autologen Stammtransplantation einen Rückfall/Fortschritt erlitten haben Zelltransplantation.

    Marginalzonen-B-Zell-Lymphom oder follikuläres Lymphom, das nach mindestens zwei vorherigen Therapien fortgeschritten ist (mit Ausnahme des Einzelwirkstoffs Rituxan) und für eine autologe Transplantation nicht in Frage kommt oder nach einer autologen Stammzelltransplantation einen Rückfall/Fortschritt aufweist.

  4. Patienten mit ausreichender körperlicher Funktion, gemessen an:

    Herz: Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion in Ruhe muss ≥ 35 % betragen.

    Leber: Bilirubin ≤ 2,5 mg/dl; und ALT, AST und alkalische Phosphatase < 5 x ULN.

    Nieren: Serumkreatinin innerhalb des alterstypischen Normalbereichs, oder wenn Serumkreatinin außerhalb des altersnormalen Bereichs liegt, dann beträgt die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance oder GFR) > 40 ml/min/1,73 m2.

    Pulmonal: FEV1, FVC, DLCO (Diffusionskapazität) ≥ 40 % des Sollwerts (korrigiert um Hämoglobin); Wenn Lungenfunktionstests nicht möglich sind, beträgt die O2-Sättigung > 92 % der Raumluft.

    Leistungsstatus: Karnofsky/Lansky-Score ≥ 60 %.

  5. Patienten, die zuvor eine allogene HSZT erhalten haben und ihre Transplantate entweder abgestoßen haben oder eine Toleranz gegenüber ihren Transplantaten ohne aktive GVHD entwickelt haben, benötigen eine immunsuppressive Therapie.

Spender

  1. Spender müssen HLA-haploidentische Verwandte ersten oder zweiten Grades des Patienten sein.
  2. Alter ≥ 18 Jahre
  3. Gewicht ≥ 40 kg

Ausschlusskriterien:

Thema

  1. HLA-passender Spender kann spenden.
  2. Schwangerschaft oder Stillzeit.
  3. Aktuelle unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektion (derzeit Einnahme von Medikamenten mit Anzeichen einer Progression klinischer Symptome oder radiologischer Befunde).

Spender

1) Positiver Anti-Spender-HLA-Antikörper.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Behandlung

Tag -6, -5 Fludarabin 30 mg/M2 i.v. über 30–60 Minuten Cyclophosphamid 14,5 mg/kg i.v. über 1–2 Stunden*, Mesna 14,5 mg/kg i.v. in 4 Einzeldosen

Tag -4 bis -2 Fludarabin 30 mg/m2 i.v. über 30–60 Minuten

Tag -1 Ganzkörperbestrahlung 200 cGy, Spenderapherese

Tag 0 T-Zellen voll mit PBSC

Tage 3, 4 Cyclophosphamid 50 mg/kg i.v. Mesna 50 mg/kg i.v. in 4 Einzeldosen

Tag 5 Beginnen Sie mit Tacrolimus, Mycophenolat und G-CSF
Arzneimittel: Fludarabin

Fludarabin 30 mg/m2/Tag wird an den Tagen -6 bis -2 über eine 30-60-minütige intravenöse Infusion verabreicht. Fludarabin wird entsprechend dem angepassten Idealkörpergewicht (AIBW) des Empfängers dosiert, es sei denn, das AIBW liegt unter dem Idealkörpergewicht (IBW).

Für eine verringerte Kreatinin-Clearance (< 61 ml/min), bestimmt durch die Cockcroft-Formel:

Cockcroft-Gault CrCl = (Alter 140) * (Gewicht in kg) * (0,85 bei Frauen) / (72 * Cr)

Die Fludarabin-Dosierung sollte je nach Behandlungsstandard reduziert werden.

Andere Namen:
  • Fludara
Arzneimittel: Cyclophosphamid

Vor der Transplantation

Cy 14,5 mg/kg/Tag wird als 1-2-stündige intravenöse Infusion mit einer großvolumigen Flüssigkeitsspülung an den Tagen -6 und -5 verabreicht. Cy wird entsprechend dem tatsächlichen Körpergewicht des Empfängers dosiert, es sei denn, der Patient wiegt mehr als 125 % des IBW. In diesem Fall wird das Medikament entsprechend dem angepassten IBW dosiert

Nach der Transplantation

Eine Flüssigkeitszufuhr vor der Cyclophosphamid-Gabe kann gemäß den Standard-Praxisrichtlinien erfolgen.

Cyclophosphamid [50 mg/kg] wird am Tag 3 nach der Transplantation (zwischen 60 und 72 Stunden nach der Markinfusion) und am Tag 4 nach der Transplantation (ungefähr 24 Stunden nach Tag 3 Cyclophosphamid) verabreicht. Cy wird entsprechend dem tatsächlichen Körpergewicht des Empfängers dosiert, es sei denn, der Patient wiegt mehr als 125 % des IBW. In diesem Fall wird das Medikament entsprechend dem angepassten IBW dosiert. Cyclophosphamid wird als intravenöse Infusion über 1–2 Stunden verabreicht.

.

Arzneimittel: Mesna

Vor der Transplantation

Mesna sollte in geteilten Dosen intravenös 30 Minuten vor und 3, 6 und 8 Stunden nach der Cyclophosphamid-Gabe verabreicht werden. Die Mesna-Dosis richtet sich nach der verabreichten Cyclophosphamid-Dosis. Die gesamte Tagesdosis von Mesna entspricht 100 % der gesamten Tagesdosis von Cyclophosphamid.

Nach der Transplantation

Mesna sollte in geteilten Dosen intravenös 30 Minuten vor und 3, 6 und 8 Stunden nach der Cyclophosphamid-Gabe verabreicht werden. Die Mesna-Dosis richtet sich nach der verabreichten Cyclophosphamid-Dosis. Die gesamte Tagesdosis von Mesna entspricht 100 % der gesamten Tagesdosis von Cyclophosphamid.

Andere Namen:
  • Mesnex
Strahlung: Ganzkörperbestrahlung
200 cGy werden in einer einzelnen Fraktion am Tag -1 über einen Linearbeschleuniger verabreicht.
Sonstiges: Infusion hämatopoetischer Stammzellen
Spender, die einer PBSC-Spende zustimmen, erhalten ab Tag -5 5 tägliche Dosen G-CSF, 10 μg/kg/Tag, durch subkutane Injektion. PBSCs werden am Nachmittag von Tag -1 gesammelt, über Nacht bei 4 °C gelagert und so schnell wie möglich am Tag 0 infundiert. Wenn die Sammlung am Tag -1 weniger als 5,0 x 106 CD34+-Zellen pro kg Empfängergewicht enthält, erfolgt eine zweite Sammlung wird am nächsten Morgen durchgeführt und am Tag 0 infundiert. Die Quantifizierung von CD34- und CD3-Zellen wird vom Zelltherapielabor durchgeführt. Für alle Patienten sollte die angestrebte Anzahl der zu infundierenden CD34-Zellen 5–6 x 106 Zellen pro kg Empfängergewicht betragen. PBSC mit mehr als 6,0 x 106 CD34-Zellen/kg Empfängergewicht können kryokonserviert werden.
Andere Namen:
  • PBSC
Arzneimittel: Tacrolimus
Tacrolimus wird in einer Dosis von 0,03 verabreicht mg/kg i.v. über 24 Stunden. Tacrolimus wird auf einen PO-Dosierungsplan umgestellt, sobald ein therapeutisches Niveau erreicht ist und der Patient PO verträgt. Der Tacrolimus-Gesamtblutspiegel wird um Tag 7 herum gemessen und sollte danach mindestens wöchentlich überprüft und die Dosis entsprechend angepasst werden, um einen Wert von 5–10 ng/ml aufrechtzuerhalten. Tacrolimus wird nach der letzten Dosis etwa am 180. Tag abgesetzt oder kann fortgesetzt werden, wenn eine aktive GVHD vorliegt. Cyclosporin (Zielkonzentration 200–400 ng/ml) kann Tacrolimus ersetzen, wenn der Patient Tacrolimus nicht verträgt.
Andere Namen:
  • Prograf
  • Hekoria
  • Astagraf XL
Arzneimittel: Mycophenolat
Zur Prophylaxe von GvHD kann entweder das Natriumsalz von Mycophenolat oder Mycophenolatmofetil (MMF) verwendet werden, die Dosierung erfolgt entsprechend dem tatsächlichen Körpergewicht. Nur MMF ist als IV-Formulierung erhältlich. Natriummycophenolat wird in einer Dosis von 10 mg/kg p.o. dreimal täglich, gerundet auf die nächste Anzahl von 180-mg-Tabletten, verabreicht. MMF wird in einer Dosis von 15 mg/kg p.o. dreimal täglich verabreicht. Die maximale Gesamttagesdosis sollte 2160 mg (Natriumsalz) bzw. 3 Gramm (Mofetil) nicht überschreiten. Die Mycophenolat-Prophylaxe wird nach der letzten Dosis am 35. Tag abgebrochen oder kann fortgesetzt werden, wenn eine aktive GVHD vorliegt.
Andere Namen:
  • CellCept
  • Myfortic
Arzneimittel: G-CSF
G-CSF wird ab Tag 5 in einer Dosis von 5 µg/kg/Tag verabreicht (Rundung auf die nächste Durchstechflaschendosis ist zulässig), bis die absolute Neutrophilenzahl (ANC) an drei aufeinanderfolgenden Tagen > 1.000/mm3 beträgt.
Andere Namen:
  • Filgrastim
  • Neupogen®
  • Granulozyten – Kolonie-stimulierender Faktor

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Akute GvHD
Zeitfenster: Tag +84
Die kumulative Inzidenz von akutem GvHD der Grade III/IV am Tag +84 wird bewertet. Der erste Tag des akuten GvHD-Beginns wird zur Berechnung einer kumulativen Inzidenzkurve nach einem bestimmten Grad verwendet. Es wird eine kumulative Gesamtinzidenzkurve zusammen mit einem 90 %-KI berechnet, wobei Transplantatversagen, Rückfall/Progression und Tod als konkurrierende Risiken gelten.
Tag +84
Chronische Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit
Zeitfenster: 1 Jahr
Die kumulative Inzidenz chronischer GvHD nach einem Jahr wird bewertet. Es wird eine kumulative Gesamtinzidenzkurve zusammen mit einem 90 %-KI berechnet, wobei Transplantatversagen, Rückfall/Progression und Tod als konkurrierende Risiken gelten.
1 Jahr
Nicht-Rückfall-Mortalität (NRM)
Zeitfenster: 1 Jahr
Die kumulative Inzidenz von NRM nach einem Jahr wird bewertet. Es wird eine kumulative Gesamtinzidenzkurve zusammen mit einem 90 %-KI mit Rückfall/Progression als konkurrierendem Risiko berechnet.
1 Jahr
Rückfall einer bösartigen Erkrankung
Zeitfenster: 1 Jahr
Die kumulative Inzidenz von Rückfällen nach einem Jahr wird bewertet. Eine kumulative Gesamtinzidenzkurve wird zusammen mit einem 90 %-KI mit NRM als konkurrierendem Risiko berechnet.
1 Jahr

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Wiederherstellung der Neutrophilen
Zeitfenster: Bis Tag +84
Erreichen eines ANC ≥ 500/mm3 bei drei aufeinanderfolgenden Messungen an verschiedenen Tagen. Der erste der drei Tage wird als Tag der Genesung der Neutrophilen bezeichnet.
Bis Tag +84
Primäres Transplantatversagen
Zeitfenster: Tag +84
Primäres Transplantatversagen < 5 % Spender-CD3-Chimärismus
Tag +84
Sekundäres Transplantatversagen
Zeitfenster: Bis zu 1 Jahr
Anfängliche Erholung, gefolgt von Neutropenie mit < 5 % Spenderchimärismus.
Bis zu 1 Jahr
Erholung der Blutplättchen
Zeitfenster: Bis Tag +84
Der erste Tag einer anhaltenden Thrombozytenzahl von >20.000/mm3 ohne Thrombozytentransfusionen in den vorangegangenen sieben Tagen.
Bis Tag +84
Transplantation von Spenderzellen
Zeitfenster: Tag +28, Tag >= +84
Spenderchimärismus >= 50 % am Tag >= 84 nach der Transplantation. Auch die Spendertransplantation sollte am Tag +28 getestet werden.
Tag +28, Tag >= +84
Fortschrittsfreies Überleben
Zeitfenster: Bis zu 1 Jahr
Das progressionsfreie Überleben ist die minimale Zeitspanne bis zum Rückfall/Rezidiv, bis zum Tod oder bis zur letzten Nachuntersuchung.
Bis zu 1 Jahr
Infektionen
Zeitfenster: Datum des Beginns
Infektionen werden nach anatomischer Lokalisation, Datum des Ausbruchs, Erreger und ggf. Auflösung gemeldet.
Datum des Beginns

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Rafic Farah, MD

Ermittler

  • Hauptermittler: Rafic J Farah, MD, University of Pittsburgh

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

11. Februar 2015

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

21. September 2019

Studienabschluss (Tatsächlich)

21. September 2019

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

17. Juni 2014

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

17. Juni 2014

Zuerst gepostet (Schätzen)

19. Juni 2014

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

15. Oktober 2019

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

11. Oktober 2019

Zuletzt verifiziert

1. Oktober 2019

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 13-131

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