Regorafenib como agente único en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (mCRC) con cualquier mutación en RAS o BRAF tratados previamente con FOLFOXIRI más bevacizumab (PREVIUM)

Criterios de inclusión:

1. Firma del formulario de consentimiento informado.
2. El paciente debe ser capaz de comprender la información y manifestar expresamente su deseo de participar en el estudio.
3. Edad ≥ 18 años.
4. Adenocarcinoma de colon o recto documentado histológica o citológicamente.
5. Pacientes con cáncer colorrectal metastásico (estadio IV) con cualquier mutación RAS o BRAF.

6. Haber recibido tratamiento de primera línea con bevacizumab en combinación con quimioterapia con los tres fármacos 5FU/leucovorina (LV), irinotecán y oxaliplatino (FOLFOXIRI), y

   • han tenido progresión radiológica de la enfermedad durante el tratamiento de primera línea, o
   • han tenido progresión radiológica de la enfermedad dentro de un período de ≤ 6 meses después de la última dosis del tratamiento de primera línea, o
   • han interrumpido parte o la totalidad del tratamiento de primera línea debido a toxicidad y han tenido progresión radiológica de la enfermedad en un período de ≤ 6 meses después de la última dosis del tratamiento de primera línea.

   El paciente deberá haber recibido al menos un ciclo de bevacizumab en combinación con FOLFOXIRI + bevacizumab como parte del tratamiento de primera línea.

   Los pacientes pueden haber recibido tratamiento adyuvante a base de fluoropirimidina con o sin oxaliplatino.

7. Existencia de al menos una lesión unidimensional medible mediante TC o RM según los criterios Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), versión 1.1
8. Desempeño general del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤1.
9. Compromiso del paciente con el cumplimiento de la medicación oral a lo largo de la duración del estudio.
10. Esperanza de vida de al menos 3 meses.

11. Función adecuada de la médula ósea, renal y hepática, definida como:

    • Neutrófilos ≥ 1500/mm3
    • Plaquetas ≥100.000/mm3
    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
    • Niveles de bilirrubina ≤ 1,5 x LSN
    • Niveles de AST y ALT ≤ 2,5 x ULN (si metástasis hepáticas < 5 x ULN)

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con regorafenib.
2. Asignación previa al tratamiento durante este estudio. Los pacientes que se retiren permanentemente de la participación en el tratamiento del estudio no podrán volver a él.
3. Presencia previa o concurrente de otra enfermedad neoplásica diferente en cuanto a localización tumoral e histología del cáncer colorrectal en los 5 años previos a la inclusión de la paciente en el estudio, excepto cáncer de cérvix in situ, carcinoma superficial de vejiga [Ta (no -invasivo), Tis (carcinoma in situ) y T1 (tumor que invade la lámina propia)] y tumores cutáneos no melanoma.
4. Presencia o antecedentes de metástasis cerebrales o tumores meníngeos.
5. Cirugía mayor, biopsia abierta o lesión traumática dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del paciente con el medicamento del estudio.
6. Radioterapia de campo extendido en las 4 semanas anteriores a la inclusión o radioterapia de campo limitado en las 2 semanas anteriores. Los pacientes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento.
7. Mujeres embarazadas o lactantes. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días anteriores a comenzar con el medicamento del estudio.

8. Las mujeres en edad fértil y los hombres que deseen participar en el estudio deben comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos adecuados desde la firma del consentimiento informado hasta al menos 3 meses después de suspender la medicación del estudio. El investigador o la persona que él designe asegurará y asesorará sobre los métodos anticonceptivos que se deben utilizar.

   Los métodos anticonceptivos apropiados incluyen la abstinencia, los anticonceptivos orales, los parches transdérmicos y las inyecciones de progestágeno de liberación sostenida (comenzando al menos 4 semanas antes de la administración del IMP), método de doble barrera: condón o condón femenino (diafragma o condón cervical/vaginal) más espermicida , dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino, implante o anillo vaginal (colocado al menos 4 semanas antes de la administración del IMP) o esterilización de la pareja masculina (vasectomía con documentación de azoospermia) antes de la inclusión de la mujer en el ensayo si es única pareja sexual de la mujer.

9. Insuficiencia cardiaca congestiva activa clase 2 o superior en la escala de la New York Heart Association (NYHA).
10. Angina inestable (síntomas de angina en reposo), angina de nueva aparición (que ha aparecido en los últimos 3 meses) o infarto agudo de miocardio que se ha producido en los 6 meses anteriores al inicio de la medicación del estudio.
11. Arritmias cardíacas que requieran tratamiento antiarrítmico (solo se permitiría la administración de betabloqueantes y digoxina como medicación concomitante para estos pacientes).
12. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica > 150 mmHg o presión arterial diastólica > 90 mmHg) a pesar del manejo médico adecuado.
13. Pacientes con feocromocitoma.
14. Derrame pleural o ascitis que produzca dificultad respiratoria (disnea de grado ≥ 2 de la CTC).
15. Tromboembolismo venoso o arterial o eventos embólicos tales como accidentes cerebrovasculares (incluyendo ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o tromboembolismo pulmonar que hayan ocurrido en los 6 meses previos al inicio de la medicación del estudio.
16. Infección activa > grado 2 según NCI CTC, v. 4.0.
17. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
18. Hepatitis B o C activa, o infección por hepatitis B o C que requiere tratamiento con medicamentos antivirales.
19. Pacientes con trastornos mentales que requieran medicación.
20. Historia de los trasplantes de órganos.
21. Pacientes con evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica. Cualquier sangrado o evento hemorrágico > Criterios comunes de toxicidad para efectos adversos (CTCAE) grado 3 en las 4 semanas previas a comenzar con la medicación del estudio.
22. Presencia de heridas no cicatrizadas, úlceras o fracturas óseas.
23. Insuficiencia renal que requiera hemodiálisis o diálisis peritoneal.
24. Deshidratación basada en los criterios NCI CTC, versión 4, de > 1.
25. Abuso de sustancias o antecedentes de condiciones médicas, sociales o psicológicas que puedan interferir con la participación en el estudio o el cumplimiento de las evaluaciones de eficacia y seguridad planificadas en el estudio.
26. Hipersensibilidad conocida a regorafenib o a alguno de sus excipientes.
27. Presencia de cualquier enfermedad o condición médica que pueda interferir en la seguridad del paciente o pueda comprometer el cumplimiento del tratamiento del mismo.
28. Enfermedad pulmonar intersticial con signos y síntomas presentes al momento de firmar el consentimiento informado.
29. Pacientes que no pueden tragar la medicación oral.
30. Proteinuria persistente > grado 3 según el NCI CTC, versión 4.0 (> 3,5 g/24 horas).
31. Síndrome de malabsorción intestinal.
32. Relación personal cercana con el personal de investigación, como familiares del investigador o dependientes (p. empleados o estudiantes del centro de investigación).
33. Grado de toxicidad no resuelta > 1 basado en el NCI CTC, versión 4.0 (excepto alopecia), relacionado con cualquier terapia o procedimiento previo.