Regorafenib als Einzelwirkstoff bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs (mCRC) mit einer RAS- oder BRAF-Mutation, die zuvor mit FOLFOXIRI plus Bevacizumab behandelt wurden (PREVIUM)

Einschlusskriterien:

1. Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
2. Der Patient muss in der Lage sein, die Informationen zu verstehen und seinen Wunsch zur Teilnahme an der Studie ausdrücklich zum Ausdruck zu bringen.
3. Alter ≥ 18 Jahre.
4. Histologisch oder zytologisch dokumentiertes Adenokarzinom des Dickdarms oder Mastdarms.
5. Patienten mit metastasiertem Darmkrebs (Stadium IV) mit einer RAS- oder BRAF-Mutation.

6. Eine Erstlinienbehandlung mit Bevacizumab in Kombination mit einer Chemotherapie mit den drei Arzneimitteln 5FU/Leucovorin (LV), Irinotecan und Oxaliplatin (FOLFOXIRI) erhalten zu haben, und

   • während der Erstlinienbehandlung ein radiologisches Fortschreiten der Erkrankung verzeichnet wurde, oder
   • innerhalb eines Zeitraums von ≤ 6 Monaten nach der letzten Dosis der Erstlinientherapie ein radiologisches Fortschreiten der Erkrankung festgestellt haben, oder
   • die Erstlinienbehandlung aufgrund von Toxizität ganz oder teilweise abgebrochen haben und innerhalb eines Zeitraums von ≤ 6 Monaten nach der letzten Dosis der Erstlinientherapie ein radiologisches Fortschreiten der Erkrankung verzeichnet haben.

   Der Patient muss im Rahmen der Erstlinienbehandlung mindestens einen Zyklus Bevacizumab in Kombination mit FOLFOXIRI + Bevacizumab erhalten haben.

   Die Patienten haben möglicherweise eine adjuvante Behandlung auf Fluoropyrimidin-Basis mit oder ohne Oxaliplatin erhalten.

7. Vorhandensein mindestens einer messbaren eindimensionalen Läsion mittels CT oder MRT basierend auf den RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), Version 1.1
8. Gesamtleistung der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.
9. Die Verpflichtung des Patienten zur Einhaltung der oralen Medikation während der gesamten Dauer der Studie
10. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten

11. Ausreichende Knochenmarks-, Nieren- und Leberfunktion, definiert als:

    • Neutrophile ≥ 1500/mm3
    • Blutplättchen ≥100.000/mm3
    • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x LSN
    • Bilirubinspiegel ≤ 1,5 x LSN
    • AST- und ALT-Werte ≤ 2,5 x ULN (bei Lebermetastasen < 5 x ULN)

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit Regorafenib.
2. Zuweisung vor der Behandlung während dieser Studie. Patienten, die dauerhaft von der Teilnahme an der Studienbehandlung ausgeschlossen wurden, dürfen nicht wieder daran teilnehmen.
3. Vorheriges oder gleichzeitiges Vorliegen einer anderen neoplastischen Erkrankung, die sich hinsichtlich der Tumorlokalisation und der Histologie des Darmkrebses in den 5 Jahren vor der Aufnahme des Patienten in die Studie unterscheidet, mit Ausnahme von In-situ-Gebärmutterhalskrebs, oberflächlichem Blasenkarzinom [Ta (non -invasiv), Tis (Carcinoma in situ) und T1 (Tumor dringt in die Lamina propria ein)] und nicht-melanozytäre Hauttumoren.
4. Vorhandensein oder Vorgeschichte von Hirnmetastasen oder Hirnhauttumoren.
5. Größere Operation, offene Biopsie oder traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Behandlung des Patienten mit dem Studienmedikament.
6. Strahlentherapie mit erweitertem Feld innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme oder Strahlentherapie mit begrenztem Feld in den letzten 2 Wochen. Die Patienten müssen sich von allen behandlungsbedingten Toxizitäten erholt haben.
7. Schwangere oder stillende Frauen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine angemessene Verhütungsmethode anwenden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen.

8. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die an der Studie teilnehmen möchten, müssen ab der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis mindestens 3 Monate nach Absetzen der Studienmedikation einer angemessenen Verhütung zustimmen. Der Prüfer oder die von ihm beauftragte Person wird die anzuwendenden Verhütungsmethoden sicherstellen und beraten.

   Geeignete Verhütungsmethoden umfassen Abstinenz, orale Kontrazeptiva, transdermale Pflaster und Injektionen von Retardprogestin (Beginn mindestens 4 Wochen vor der Verabreichung des IMP), Doppelbarriere-Methode: Kondom oder Frauenkondom (Zwerchfell oder Zervix-/Vaginalkondom) plus Spermizid , Intrauterinpessar (IUP), Intrauterinsystem, Implantat oder Vaginalring (mindestens 4 Wochen vor der Verabreichung des IMP vorhanden) oder Sterilisation des männlichen Partners (Vasektomie mit Dokumentation der Azoospermie) vor der Aufnahme der Frau in die Studie, falls dies der Fall ist der einzige Sexualpartner der Frau.

9. Aktive Herzinsuffizienz der Klasse 2 oder höher auf der Skala der New York Heart Association (NYHA).
10. Instabile Angina pectoris (Angina pectoris-Symptome in Ruhe), neu auftretende Angina pectoris (in den letzten 3 Monaten aufgetreten) oder akuter Myokardinfarkt, der in den 6 Monaten vor Beginn der Studienmedikation aufgetreten ist.
11. Herzrhythmusstörungen, die eine antiarrhythmische Therapie erfordern (als Begleitmedikation wären bei diesen Patienten nur Betablocker und Digoxin zulässig).
12. Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck > 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg) trotz ordnungsgemäßer medizinischer Behandlung.
13. Patienten mit Phäochromozytom.
14. Pleuraerguss oder Aszites, die Atembeschwerden verursachen (Dyspnoe Grad ≥ 2 des CTC).
15. Venöse oder arterielle Thromboembolien oder embolische Ereignisse wie zerebrovaskuläre Unfälle (einschließlich vorübergehender ischämischer Anfälle), tiefe Venenthrombosen oder Lungenthromboembolien, die in den 6 Monaten vor Beginn der Studienmedikation aufgetreten sind.
16. Aktive Infektion > Grad 2 basierend auf NCI CTC, Version 4.0.
17. Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
18. Aktive Hepatitis B oder C oder Hepatitis B- oder C-Infektion, die eine Behandlung mit antiviralen Medikamenten erfordert.
19. Patienten mit psychischen Störungen, die Medikamente benötigen.
20. Geschichte der Organtransplantationen.
21. Patienten mit Anzeichen oder Vorgeschichte einer Blutungsdiathese. Jede Blutung oder jedes Blutungsereignis > Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (CTCAE) Grad 3 in den 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation.
22. Vorhandensein nicht verheilter Wunden, Geschwüre oder Knochenbrüche.
23. Nierenversagen, das eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse erfordert.
24. Dehydration basierend auf NCI CTC-Kriterien, Version 4, von > 1.
25. Drogenmissbrauch oder eine Vorgeschichte medizinischer, sozialer oder psychologischer Erkrankungen, die die Teilnahme an der Studie oder die Einhaltung der in der Studie geplanten Wirksamkeits- und Sicherheitsbewertungen beeinträchtigen können.
26. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Regorafenib oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
27. Vorliegen einer Krankheit oder eines medizinischen Zustands, der die Patientensicherheit beeinträchtigen oder die Einhaltung der Behandlung beeinträchtigen könnte.
28. Interstitielle Lungenerkrankung mit Anzeichen und Symptomen, die zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung vorhanden sind.
29. Patienten, die orale Medikamente nicht schlucken können.
30. Anhaltende Proteinurie > Grad 3 basierend auf NCI CTC, Version 4.0 (> 3,5 g/24 Stunden).
31. Darm-Malabsorptionssyndrom.
32. Enge persönliche Beziehung zum Forschungspersonal, etwa zu Familienangehörigen des Forschers oder zu Angehörigen (z. B. Mitarbeiter oder Studierende des Forschungszentrums).
33. Ungelöster Toxizitätsgrad > 1 basierend auf dem NCI CTC, Version 4.0 (außer Alopezie), im Zusammenhang mit früheren Therapien oder Eingriffen.