Regorafenibe como agente único em pacientes com câncer colorretal metastático (mCRC) com qualquer mutação RAS ou BRAF previamente tratados com FOLFOXIRI mais bevacizumabe (PREVIUM)

Critério de inclusão:

1. Assinatura do termo de consentimento informado.
2. O paciente deve ser capaz de entender as informações e expressar expressamente seu desejo de participar do estudo.
3. Idade ≥ 18 anos.
4. Adenocarcinoma do cólon ou reto documentado histológica ou citologicamente.
5. Pacientes com câncer colorretal metastático (estágio IV) com qualquer mutação RAS ou BRAF.

6. Ter recebido tratamento de primeira linha com bevacizumabe em combinação com quimioterapia com os três medicamentos 5FU/leucovorina (LV), irinotecano e oxaliplatina (FOLFOXIRI) e

   • tiveram progressão radiológica da doença durante o tratamento de primeira linha, ou
   • tiveram progressão radiológica da doença em um período ≤ 6 meses após a última dose do tratamento de primeira linha, ou
   • interromperam parte ou todo o tratamento de primeira linha devido a toxicidade e tiveram progressão radiológica da doença em um período ≤ 6 meses após a última dose do tratamento de primeira linha.

   O paciente deverá ter recebido pelo menos um ciclo de bevacizumabe em combinação com FOLFOXIRI + bevacizumabe como parte do tratamento de primeira linha.

   Os pacientes podem ter recebido tratamento adjuvante à base de fluoropirimidina com ou sem oxaliplatina.

7. Existência de pelo menos uma lesão unidimensional mensurável usando TC ou RM com base nos critérios Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), versão 1.1
8. Desempenho geral do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.
9. Compromisso do paciente com a adesão à medicação oral durante toda a duração do estudo
10. Esperança de vida de pelo menos 3 meses

11. Medula óssea, função renal e hepática adequadas, definidas como:

    • Neutrófilos ≥ 1500/mm3
    • Plaquetas ≥100.000/mm3
    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
    • Níveis de bilirrubina ≤ 1,5 x LSN
    • Níveis de AST e ALT ≤ 2,5 x LSN (se metástases hepáticas < 5 x LSN)

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com regorafenibe.
2. Atribuição antes do tratamento durante este estudo. Os pacientes que forem retirados permanentemente da participação no tratamento do estudo não poderão retornar a ele.
3. Presença prévia ou concomitante de outra doença neoplásica diferente em termos de localização tumoral e histologia do câncer colorretal nos 5 anos anteriores à inclusão do paciente no estudo, exceto câncer cervical in situ, carcinoma superficial de bexiga [Ta (não -invasivo), Tis (carcinoma in situ) e T1 (tumor que invade a lâmina própria)] e tumores de pele não melanoma.
4. Presença ou história de metástases cerebrais ou tumores meníngeos.
5. Cirurgia de grande porte, biópsia aberta ou lesão traumática dentro de 28 dias antes do início do tratamento do paciente com a medicação do estudo.
6. Radioterapia de campo estendido nas 4 semanas anteriores à inclusão ou radioterapia de campo limitado nas 2 semanas anteriores. Os pacientes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas ao tratamento.
7. Mulheres grávidas ou amamentando. Mulheres em idade reprodutiva devem usar métodos contraceptivos adequados. As mulheres em idade reprodutiva devem ter um teste de gravidez negativo dentro de 7 dias antes de iniciar a medicação do estudo.

8. As mulheres em idade reprodutiva e os homens que desejam participar do estudo devem concordar em usar contracepção adequada desde a assinatura do consentimento informado até pelo menos 3 meses após a interrupção da medicação do estudo. O investigador ou a pessoa por ele designada assegurará e aconselhará quanto aos métodos contraceptivos que devem ser utilizados.

   Métodos contraceptivos apropriados incluem abstinência, contraceptivos orais, adesivos transdérmicos e injeções de progestágeno de liberação sustentada (começando pelo menos 4 semanas antes da administração do IMP), método de barreira dupla: preservativo ou preservativo feminino (diafragma ou preservativo cervical/vaginal) mais espermicida , dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino, implante ou anel vaginal (colocado pelo menos 4 semanas antes da administração do IMP) ou esterilização do parceiro masculino (vasectomia com documentação de azoospermia) antes da inclusão da mulher no estudo, se ele for único parceiro sexual da mulher.

9. Insuficiência cardíaca congestiva ativa classe 2 ou superior na escala da New York Heart Association (NYHA).
10. Angina instável (sintomas de angina em repouso), angina de início recente (aparecendo nos últimos 3 meses) ou infarto agudo do miocárdio ocorrido nos 6 meses anteriores ao início da medicação do estudo.
11. Arritmias cardíacas que requerem terapia antiarrítmica (apenas betabloqueadores e digoxina seriam permitidos como medicação concomitante para esses pacientes).
12. Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica > 150 mmHg ou pressão arterial diastólica > 90 mmHg) apesar do tratamento médico adequado.
13. Pacientes com feocromocitoma.
14. Derrame pleural ou ascite que causam dificuldades respiratórias (dispneia de grau ≥ 2 da CTC).
15. Tromboembolismo venoso ou arterial ou eventos embólicos, como acidentes cerebrovasculares (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda ou tromboembolismo pulmonar que ocorreram nos 6 meses anteriores ao início da medicação do estudo.
16. Infecção ativa > grau 2 com base no NCI CTC, v. 4.0.
17. Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
18. Hepatite B ou C ativa, ou infecção por hepatite B ou C que requer tratamento com medicamentos antivirais.
19. Pacientes com transtornos mentais que requerem medicação.
20. História dos transplantes de órgãos.
21. Pacientes com evidência ou histórico de diátese hemorrágica. Qualquer sangramento ou evento hemorrágico > Critérios Comuns de Toxicidade para Efeitos Adversos (CTCAE) grau 3 nas 4 semanas anteriores ao início da medicação do estudo.
22. Presença de feridas não cicatrizadas, úlceras ou fraturas ósseas.
23. Insuficiência renal que requer hemodiálise ou diálise peritoneal.
24. Desidratação com base nos critérios NCI CTC, versão 4, de > 1.
25. Abuso de substâncias ou histórico de condições médicas, sociais ou psicológicas que possam interferir na participação no estudo ou no cumprimento das avaliações de eficácia e segurança planejadas no estudo.
26. Hipersensibilidade conhecida ao regorafenibe ou a qualquer um de seus excipientes.
27. Presença de qualquer doença ou condição médica que possa interferir na segurança do paciente ou comprometer a adesão ao tratamento.
28. Doença pulmonar intersticial com sinais e sintomas presentes no momento da assinatura do consentimento informado.
29. Pacientes que não conseguem engolir medicamentos orais.
30. Proteinúria persistente > grau 3 com base no NCI CTC, versão 4.0 (> 3,5 g/24 horas).
31. Síndrome de má absorção intestinal.
32. Relacionamento pessoal próximo com a equipe de pesquisa, como familiares do investigador ou dependentes (por exemplo, funcionários ou estudantes do centro de pesquisa).
33. Grau de toxicidade não resolvido > 1 com base no NCI CTC, versão 4.0 (exceto alopecia), relacionado a qualquer terapia ou procedimento anterior.