Regorafenib come agente singolo in pazienti con carcinoma colorettale metastatico (mCRC) con qualsiasi mutazione RAS o BRAF precedentemente trattati con FOLFOXIRI più Bevacizumab (PREVIUM)

Criterio di inclusione:

1. Firma del modulo di consenso informato.
2. Il paziente deve essere in grado di comprendere le informazioni e dichiarare espressamente il proprio desiderio di partecipare allo studio.
3. Età ≥ 18 anni.
4. Adenocarcinoma del colon o del retto documentato istologicamente o citologicamente.
5. Pazienti con carcinoma colorettale metastatico (stadio IV) con qualsiasi mutazione RAS o BRAF.

6. Aver ricevuto un trattamento di prima linea con bevacizumab in combinazione con chemioterapia con i tre farmaci 5FU/leucovorin (LV), irinotecan e oxaliplatino (FOLFOXIRI) e

   • hanno avuto progressione radiologica della malattia durante il trattamento di prima linea, o
   • hanno avuto progressione radiologica della malattia entro un periodo di ≤ 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento di prima linea, o
   • hanno interrotto parte o tutto il trattamento di prima linea a causa della tossicità e hanno avuto una progressione radiologica della malattia entro un periodo di ≤ 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento di prima linea.

   Il paziente dovrà aver ricevuto almeno un ciclo di bevacizumab in combinazione con FOLFOXIRI + bevacizumab come parte del trattamento di prima linea.

   I pazienti possono aver ricevuto un trattamento adiuvante a base di fluoropirimidina con o senza oxaliplatino.

7. Esistenza di almeno una lesione unidimensionale misurabile mediante TC o RM in base ai criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), versione 1.1
8. Prestazioni complessive dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.
9. Impegno del paziente a rispettare il farmaco orale per tutta la durata dello studio
10. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi

11. Adeguata funzionalità midollare, renale ed epatica, definita come:

    • Neutrofili ≥ 1500/mm3
    • Piastrine ≥100.000/mm3
    • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
    • Creatinina sierica ≤ 1,5 x LSN
    • Livelli di bilirubina ≤ 1,5 x LSN
    • Livelli di AST e ALT ≤ 2,5 x ULN (se metastasi epatiche < 5 x ULN)

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con regorafenib.
2. Assegnazione prima del trattamento durante questo studio. I pazienti che sono definitivamente ritirati dalla partecipazione al trattamento in studio non potranno tornare ad esso.
3. Presenza precedente o concomitante di un'altra malattia neoplastica diversa per sede tumorale ed istologia del carcinoma colorettale nei 5 anni precedenti l'inclusione della paziente nello studio, ad eccezione del carcinoma cervicale in situ, del carcinoma superficiale della vescica [Ta (non -invasivo), Tis (carcinoma in situ) e T1 (tumore che invade la lamina propria)] e tumori cutanei non melanoma.
4. Presenza o anamnesi di metastasi cerebrali o tumori meningei.
5. Chirurgia maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento del paziente con il farmaco in studio.
6. Radioterapia a campo esteso entro 4 settimane prima dell'inclusione o radioterapia a campo limitato nelle 2 settimane precedenti. I pazienti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate al trattamento.
7. Donne incinte o che allattano. Le donne in età fertile devono usare una contraccezione adeguata. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima di iniziare con il farmaco in studio.

8. Le donne in età fertile e gli uomini che desiderano partecipare allo studio devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata dalla firma del consenso informato fino ad almeno 3 mesi dopo l'interruzione del farmaco in studio. Lo sperimentatore o la persona da lui designata assicurerà e consiglierà sui metodi contraccettivi che dovrebbero essere usati.

   Metodi contraccettivi appropriati includono astinenza, contraccettivi orali, cerotti transdermici e iniezioni di progestinico a rilascio prolungato (a partire da almeno 4 settimane prima della somministrazione dell'IMP), metodo a doppia barriera: preservativo o preservativo femminile (diaframma o preservativo cervicale/vaginale) più spermicida , dispositivo intrauterino (IUD), sistema intrauterino, impianto o anello vaginale (in sede almeno 4 settimane prima della somministrazione dell'IMP) o sterilizzazione del partner maschile (vasectomia con documentazione di azoospermia) prima dell'inclusione della donna nella sperimentazione se è l'unico partner sessuale della donna.

9. Insufficienza cardiaca congestizia attiva di classe 2 o superiore sulla scala della New York Heart Association (NYHA).
10. Angina instabile (sintomi di angina a riposo), angina di nuova insorgenza (comparsa negli ultimi 3 mesi) o infarto miocardico acuto che si è verificato nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento con il farmaco in studio.
11. Aritmie cardiache che richiedono una terapia antiaritmica (solo i beta-bloccanti e la digossina sarebbero consentiti come farmaci concomitanti per questi pazienti).
12. Ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg) nonostante una corretta gestione medica.
13. Pazienti con feocromocitoma.
14. Versamento pleurico o ascite che causano difficoltà respiratorie (dispnea di grado ≥ 2 del CTC).
15. Tromboembolia venosa o arteriosa o eventi embolici come accidenti cerebrovascolari (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o tromboembolia polmonare che si sono verificati nei 6 mesi precedenti l'inizio del farmaco in studio.
16. Infezione attiva > grado 2 in base a NCI CTC, v. 4.0.
17. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
18. Epatite B o C attiva o infezione da epatite B o C che richiede un trattamento con farmaci antivirali.
19. Pazienti con disturbi mentali che richiedono farmaci.
20. Storia dei trapianti di organi.
21. Pazienti con evidenza o anamnesi di diatesi emorragica. Qualsiasi sanguinamento o evento di sanguinamento> grado 3 dei criteri comuni di tossicità per gli effetti avversi (CTCAE) nelle 4 settimane precedenti l'inizio del farmaco in studio.
22. Presenza di ferite non rimarginate, ulcere o fratture ossee.
23. Insufficienza renale che richiede emodialisi o dialisi peritoneale.
24. Disidratazione basata sui criteri NCI CTC, versione 4, di > 1.
25. Abuso di sostanze o una storia di condizioni mediche, sociali o psicologiche che possono interferire con la partecipazione allo studio o il rispetto delle valutazioni di efficacia e sicurezza pianificate nello studio.
26. Ipersensibilità nota al regorafenib o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
27. Presenza di qualsiasi malattia o condizione medica che possa interferire con la sicurezza del paziente o possa compromettere la conformità al trattamento con esso.
28. Malattia polmonare interstiziale con segni e sintomi presenti al momento della firma del consenso informato.
29. Pazienti che non sono in grado di deglutire farmaci per via orale.
30. Proteinuria persistente > grado 3 in base al NCI CTC, versione 4.0 (> 3,5 g/24 ore).
31. Sindrome da malassorbimento intestinale.
32. Stretta relazione personale con il personale di ricerca, come i familiari dello sperimentatore o le persone a carico (ad es. dipendenti o studenti del centro di ricerca).
33. Grado di tossicità irrisolto > 1 basato su NCI CTC, versione 4.0 (eccetto alopecia), relativo a qualsiasi precedente terapia o procedura.