Estudio de fase I-II con evaluación farmacodinámica molecular tumoral (MPD) y farmacocinética de PD-0332991 en pacientes con melanoma metastásico (OPTIMUM)

Criterios de inclusión:

• Edad > 18 años
• Melanoma en estadio IV o estadio III irresecable
• Presencia de mutación BRAF V600E/K y pérdida de CDNKN2A y expresión de Rb mediante inmunohistoquímica en una muestra metastásica reciente (< 6 meses)
• Se permite una exposición previa al inhibidor de BRAF o una combinación de inhibidores de BRAF y MEK a menos que se haya interrumpido más de 3 meses antes de la inscripción en el estudio (esto definirá los dos estratos del ensayo)
• Sin tratamiento previo con inhibidor de MEK a menos que esté asociado con inhibidores de BRAF
• Sin tratamiento previo con el inhibidor de la vía AKT/PI3K
• Los pacientes deben tener un tumor disponible para biopsias repetidas para la evaluación farmacodinámica
• Esperanza de vida > 3 meses
• Estado funcional ECOG <2
• Consentimiento informado firmado
• Paciente con cobertura de seguro médico
• Ningún paciente bajo tutela o curadores

Criterio de exclusión:

• Función hepática inadecuada definida como bilirrubina sérica > 25 μmol/l, transaminasas > 3,0 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o 5 LSN en casos de metástasis hepáticas;
• Función inadecuada de la médula ósea definida como recuento absoluto de neutrófilos <1500/mcl, plaquetas <150000/mcl y hemoglobina <8 g/dL
• Función renal inadecuada con creatinina sérica > 2,0 mg/dl) y/o aclaramiento de creatinina < 60 ml/min
• Metástasis cerebrales no tratadas: los pacientes con metástasis cerebrales serán elegibles si han completado el tratamiento 1 mes antes del inicio de la medicación del estudio, han interrumpido el tratamiento con corticosteroides para estas metástasis durante al menos 5 días y están neurológicamente asintomáticos.
• Infarto de miocardio o angina inestable en los últimos 6 meses
• Toma concomitante de medicamentos conocidos por ser inhibidores o inductores potentes de CYP314
• VIH positivo.
• Quimioterapia, inmunoterapia dentro de las 4 semanas
• Fármacos que interfieren con el metabolismo de PD-0332991 y vemurafenib
• Síndrome de malabsorción u otra condición que podría interferir con la absorción enteral
• Síndrome de QT largo congénito o cribado QTc > 470 ms
• Necesidad de corticoterapia crónica de ≥10 mg de prednisona al día