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Étude de phase I-II avec évaluation de la pharmacodynamique moléculaire (MPD) des tumeurs et pharmacocinétique du PD-0332991 chez des patients souffrant de mélanome métastatique (OPTIMUM)

15 avril 2016 mis à jour par: Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Une étude multicentrique ouverte de phase I-II avec évaluation de la pharmacodynamique moléculaire (MPD) tumorale et pharmacocinétique de PD-0332991 chez des patients souffrant de mélanome métastatique avec BRAFv600 muté et perte de CDKN2A et expression de Rb et traités par Vemurafenib

Une étude multicentrique ouverte de phase I-II avec évaluation de la pharmacodynamique moléculaire tumorale (MPD) et pharmacocinétique du PD-0332991 ajouté au vemurafenib chez des patients souffrant de mélanome métastatique avec BR.

L'objectif principal est d'établir la dose maximale tolérée (DMT) de PD-0332991 lorsqu'il est ajouté au traitement standard par le vémurafénib (960 mg BID). La MTD estimée est définie comme la dose de PD-0332991 associée au vémurafénib qui sera associée à une proportion prédéfinie de patients présentant une toxicité limitant la dose (DLT), c'est-à-dire 1/3.

Aperçu de l'étude

Statut

Inconnue

Les conditions

Intervention / Traitement

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Anticipé)

40

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • France
      • Paris, France, 75010
        • Recrutement
        • Saint-Louis Hospital
        • Chercheur principal:
          • celeste lebbe, MD-PHD
        • Contact:

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Âge > 18 ans
  • Mélanome de stade IV ou de stade III non résécable
  • Présence de mutation BRAF V600E/K et perte de CDNKN2A et expression de Rb par immunohistochimie dans un échantillon métastatique récent (< 6 mois)
  • Une exposition antérieure à un inhibiteur de BRAF ou à une thérapie combinée d'inhibiteurs de BRAF et de MEK est autorisée à moins qu'elle n'ait été arrêtée plus de 3 mois avant l'inscription à l'étude (ceci définira les deux strates de l'essai)
  • Aucun traitement antérieur par inhibiteur de MEK, sauf en cas d'association avec des inhibiteurs de BRAF
  • Aucun traitement antérieur avec l'inhibiteur de la voie AKT/PI3K
  • Les patients doivent avoir une tumeur disponible pour des biopsies répétées pour l'évaluation pharmacodynamique
  • Espérance de vie > 3 mois
  • Statut de performance ECOG <2
  • Consentement éclairé signé
  • Patient couvert par une assurance maladie
  • Pas de patient sous tutelle ou curateur

Critère d'exclusion:

  • Fonction hépatique inadéquate définie par une bilirubine sérique > 25 μmol/l, des transaminases > 3,0 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou 5 LSN en cas de métastases hépatiques ;
  • Fonction inadéquate de la moelle osseuse définie par un nombre absolu de neutrophiles < 1 500/mcl, des plaquettes < 150 000/mcl et une hémoglobine < 8 g/dL
  • Fonction rénale inadéquate avec créatinine sérique> 2,0 mg / dl) et/ou clairance de la créatinine< 60 ml/min
  • Métastases cérébrales non traitées : les patients présentant des métastases cérébrales seront éligibles s'ils ont terminé le traitement 1 mois avant le début du traitement à l'étude, ont interrompu le traitement par corticoïdes pour ces métastases pendant au moins 5 jours et sont neurologiquement asymptomatiques
  • Infarctus du myocarde ou angor instable au cours des 6 derniers mois
  • Prise concomitante de médicaments connus pour être de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP314
  • Séropositif.
  • Chimiothérapie, immunothérapie dans les 4 semaines
  • Médicaments interférant avec le PD-0332991 et le métabolisme du vémurafénib
  • Syndrome de malabsorption ou autre affection susceptible d'interférer avec l'absorption entérale
  • Syndrome du QT long congénital ou QTc de dépistage > 470 msec
  • Nécessité d'une corticothérapie chronique ≥ 10 mg de prednisone par jour

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: PD-0332991
Médicament: PD-0332991

PD-0332991 Inhibiteur de la kinase cycline-dépendante (CDK) 8 schémas seront évalués PD-0332991 PO QD soit à 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg et 200 mg

Tous les patients recevront du vemurafenib en traitement de fond, 720mg bid pour le premier groupe (durant les 2 premiers cycles puis 960mg bid si bonne tolérance) et 960mg bid pour tous les autres patients

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Apparition dans les 2 premiers cycles de traitement d'un DLT
Délai: 42 jours

Les DLT, les événements indésirables graves et les événements indésirables entraînant des arrêts de traitement seront déterminés comme suit :

  • Toute toxicité non hématologique de grade 3 ou plus à l'exclusion de :
  • Augmentation asymptomatique de grade 3 des tests de la fonction hépatique (AST, ALT, ALP) réversible dans les 7 jours pour les sujets sans atteinte hépatique, ou de grade 4 pour les sujets avec atteinte hépatique.
  • Vomissements de grade 3 s'ils surviennent malgré un traitement adéquat et optimal (par ex. antagonistes 5HT3 et corticostéroïdes).
  • Diarrhées de grade 3 si rencontrées malgré un traitement anti-diarrhéique adéquat et optimal.
  • Allongement QTc de grade 3 confirmé (QTc> 500 msec) qui persiste après correction d'autres causes possibles telles qu'un déséquilibre électrolytique
  • Hyperlipidémie de grade 4 si elle survient malgré un traitement adéquat et optimal.
  • Toute neutropénie de grade 4 d'une durée > 5 jours, ou neutropénie fébrile durant plus d'un jour.
  • Thrombocytopénie de grade 4 > 1 jour, ou de grade 3 avec saignement.
42 jours

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Efficacité
Délai: 42 jours
Apparition d'un bénéfice clinique (défini comme une réponse complète (RC), une réponse partielle (RP) ou une maladie stable (SD)) et progression de la maladie basée sur la meilleure réponse globale qui dépend des évaluations tumorales évaluées à l'aide de RECIST à la fin de chaque cycle de 2 cycles .
42 jours
Taux de survie à 1 an
Délai: 1 an
survie
1 an
Tolérance
Délai: 6 mois
Apparition de changements cliniquement significatifs dans un paramètre de laboratoire et/ou des signes vitaux jugés liés au médicament à l'essai au cours des 6 premiers mois.
6 mois

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Pharmacodynamique
Délai: 42 jours
  • Changements par rapport à la ligne de base des taux de NAN et de plaquettes
  • Efficacité sur la machinerie du cycle cellulaire et la prolifération (échantillon tumoral)
  • Induction de la sénescence : sera évaluée à l'aide du test de sénescence β-galactosidase (Cell Signaling Technology)
  • Induction de l'apoptose : sera réalisée à l'aide de la coloration TUNEL avec le kit de détection de l'apoptose ApopTag Peroxydase In Situ (Millipore).
42 jours

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 mai 2014

Achèvement primaire (Anticipé)

1 novembre 2016

Achèvement de l'étude (Anticipé)

1 août 2018

Dates d'inscription aux études

Première soumission

25 juillet 2014

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

25 juillet 2014

Première publication (Estimation)

28 juillet 2014

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimation)

18 avril 2016

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

15 avril 2016

Dernière vérification

1 avril 2016

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • D20121106

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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