Regorafenib en el tratamiento de pacientes con tumores neuroendocrinos avanzados o metastásicos

Criterios de inclusión:

• Cánceres de células de los islotes pancreáticos o carcinoides metastásicos avanzados
• Sin tratamiento dirigido previo (tx) o terapia antiangiogénica; los pacientes pueden haber recibido una línea de terapia previa con octreotida, terapia locorregional; se permite la continuación de octreótido concurrente; los pacientes se mantendrán con octreotide (sandostatin) durante la duración de su tratamiento
• Esperanza de vida de al menos 12 semanas (3 meses)
• Los sujetos deben ser capaces de comprender y estar dispuestos a firmar el formulario de consentimiento informado por escrito (ICF); se debe obtener adecuadamente un ICF firmado antes de la realización de cualquier procedimiento específico del ensayo
• Todos los efectos tóxicos agudos de cualquier tratamiento anterior se han resuelto según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) versión (v) 4.0 grado 1 o menos al momento de firmar el formulario de consentimiento informado (ICF); las excepciones a esto incluyen alopecia
• Bilirrubina total =< 1,5 x los límites superiores de la normalidad (LSN)
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN para sujetos con compromiso hepático de su cáncer)
• Límite de fosfatasa alcalina =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN para sujetos con compromiso hepático de su cáncer)
• Lipasa =< 1,5 x LSN
• Amilasa =< 1,5 x LSN
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN
• Razón internacional normalizada (INR)/tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,5 x ULN; (Los sujetos tratados con un agente como warfarina o heparina podrán participar siempre que no exista evidencia previa de anomalía subyacente en los parámetros de la coagulación; es obligatorio un seguimiento estrecho [el día 5 del ciclo 1 y el día 1 de cada ciclo]). realizarse hasta que el INR/PTT se estabilice en función de una medición previa a la dosis según lo definido por el estándar de atención local)
• Recuento de plaquetas >= 100.000 /mm^3
• Hemoglobina (Hb) >= 9 g/dL
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mm^3; no se permitirá la transfusión de sangre para cumplir con los criterios de inclusión
• Tasa de filtración glomerular (TFG) >= 30 ml/min/1,73 m^2 según la fórmula abreviada Modified Diet in Renal Disease (MDRD)
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa realizada dentro de los 7 días anteriores al inicio del fármaco del estudio; las mujeres posmenopáusicas (definidas como sin menstruación durante al menos 1 año) y las mujeres esterilizadas quirúrgicamente no están obligadas a someterse a una prueba de embarazo; la definición de anticoncepción adecuada se basará en el juicio del investigador
• Los sujetos (hombres y mujeres) en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados desde la firma del ICF hasta al menos 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio; la definición de anticoncepción adecuada se basará en el juicio del investigador principal o de un asociado designado
• El sujeto debe poder tragar y retener la medicación oral.
• Estado funcional del Grupo de Oncología del Suroeste (SWOG) 0-1
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible.

Criterio de exclusión:

• Asignación previa al tratamiento durante este estudio; los sujetos retirados permanentemente de la participación en el estudio no podrán volver a ingresar al estudio
• Hipertensión no controlada (presión sistólica > 140 mm Hg o presión diastólica > 90 mm Hg [NCI-CTCAE v4.0] en mediciones repetidas) a pesar del manejo médico óptimo

• Enfermedad cardíaca activa o clínicamente significativa que incluye:

  • Insuficiencia cardiaca congestiva - New York Heart Association (NYHA) > clase II
  • Enfermedad arterial coronaria activa
  • Arritmias cardíacas que requieren tratamiento antiarrítmico distinto de betabloqueantes o digoxina
  • Angina inestable (síntomas anginosos en reposo), angina de nueva aparición en los 3 meses anteriores a la aleatorización o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la aleatorización
• Evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica o coagulopatía
• Cualquier hemorragia o evento hemorrágico >= NCI-CTCAE grado 3 dentro de las 4 semanas previas al inicio de la medicación del estudio
• Sujetos con eventos trombóticos, embólicos, venosos o arteriales, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar dentro de los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Sujetos con cualquier cáncer concurrente o sin tratamiento previo que sea distinto en el sitio primario o en la histología del cáncer carcinoide o de los islotes pancreáticos, excepto el cáncer de cuello uterino in situ, el carcinoma basocelular tratado o el tumor vesical superficial; se permiten sujetos que sobrevivieron a un cáncer que fue tratado curativamente y sin evidencia de enfermedad durante más de 3 años antes de la aleatorización; todos los tratamientos contra el cáncer deben completarse al menos 3 años antes del ingreso al estudio (es decir, la fecha de la firma del formulario de consentimiento informado)
• Pacientes con feocromocitoma
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección activa o crónica por hepatitis B o C que requiere tratamiento con terapia antiviral.
• Infección en curso > grado 2 NCI-CTCAE v4.0
• Presencia de una herida que no cicatriza, una úlcera que no cicatriza o una fractura ósea
• Insuficiencia renal que requiere hemodiálisis o peritoneal
• Grado de deshidratación >= 1 NCI-CTCAE v4.0
• Pacientes con trastorno convulsivo que requieren medicación.
• Proteinuria persistente >= grado 3 NCI-CTCAE v4.0 (> 3,5 g/24 horas, medido por la proporción de proteína en orina: creatinina en una muestra de orina aleatoria)
• Enfermedad pulmonar intersticial con signos y síntomas en curso en el momento del consentimiento informado
• Derrame pleural o ascitis que causa compromiso respiratorio (>= NCI-CTCAE versión 4.0 grado 2 disnea)
• Antecedentes de aloinjerto de órganos (incluido el trasplante de córnea)
• Alergia o hipersensibilidad conocida o sospechada a cualquiera de los fármacos del estudio, clases de fármacos del estudio o excipientes de las formulaciones administradas durante el transcurso de este ensayo.
• Cualquier condición de malabsorción
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, haga que el sujeto no sea apto para participar en el ensayo.
• Abuso de sustancias, condiciones médicas, psicológicas o sociales que pueden interferir con la participación del sujeto en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben ser excluidos de este ensayo clínico.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a regorafenib u otros agentes utilizados en el estudio
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio

• Terapias y medicamentos excluidos, previos y concomitantes

  • Terapia contra el cáncer concurrente (quimioterapia, radioterapia, cirugía, inmunoterapia, terapia biológica o embolización tumoral) que no sea el tratamiento del estudio (regorafenib)
  • Uso previo de regorafenib
  • Uso simultáneo de quimioterapia, radioterapia u otro fármaco en investigación o terapia con dispositivos (es decir, fuera del tratamiento del estudio) durante o dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso al ensayo (firma del ICF)
  • Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática importante dentro de los 28 días anteriores al inicio de la medicación del estudio
  • El uso de cualquier remedio a base de hierbas (p. hierba de San Juan [Hypericum perforatum])