Регорафениб в лечении пациентов с распространенными или метастатическими нейроэндокринными опухолями

Критерии включения:

• Распространенный метастатический, прогрессирующий карциноид или рак островковых клеток поджелудочной железы
• Отсутствие предварительного таргетного лечения (tx) или антиангиогенной терапии; пациенты могли получить одну линию предшествующей терапии октреотидом, местно-регионарной терапией; допускается продолжение одновременного приема октреотида; пациенты будут получать октреотид (сандостатин) в течение всего периода лечения.
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель (3 месяца)
• Субъекты должны быть в состоянии понять и быть готовы подписать письменную форму информированного согласия (ICF); подписанная ICF должна быть надлежащим образом получена до проведения любой процедуры, относящейся к конкретному испытанию.
• На момент подписания формы информированного согласия (ICF) все острые токсические эффекты любого предшествующего лечения были разрешены в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE) версии (v) 4.0 степени 1 или ниже; исключения из этого включают алопецию
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2,5 x ВГН (= < 5 x ВГН для субъектов с поражением печени раком)
• Предел щелочной фосфатазы = < 2,5 x ВГН (= < 5 x ВГН для субъектов с поражением печени раком)
• Липаза = < 1,5 x ВГН
• Амилаза = < 1,5 x ВГН
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН
• Международное нормализованное отношение (МНО)/частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) < 1,5 x ВГН; (субъекты, которые лечатся таким агентом, как варфарин или гепарин, будут допущены к участию при условии, что не существует предварительных доказательств основного отклонения параметров свертывания; тщательный мониторинг [5-й день цикла 1 и 1-й день каждого цикла] обязателен) следует проводить до тех пор, пока МНО/ЧТВ не станет стабильным на основе измерения, которое проводится до введения дозы, как это определено местным стандартом медицинской помощи)
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3
• Гемоглобин (Hb) >= 9 г/дл
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мм^3; переливание крови для соответствия критериям включения не будет разрешено
• Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 30 мл/мин/1,73 m^2 в соответствии с сокращенной формулой Modified Diet in Renal Disease (MDRD)
• Женщины детородного возраста должны пройти отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата; женщины в постменопаузе (определяемые как отсутствие менструаций в течение как минимум 1 года) и женщины, стерилизованные хирургическим путем, не обязаны проходить тест на беременность; определение адекватной контрацепции будет основываться на заключении исследователя
• Субъекты (мужчины и женщины) детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции, начиная с момента подписания МКФ, и по крайней мере до 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата; определение адекватной контрацепции будет основываться на суждении главного исследователя или назначенного сотрудника
• Субъект должен быть в состоянии глотать и удерживать лекарство для приема внутрь.
• Статус эффективности Southwest Oncology Group (SWOG) 0-1
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание

Критерий исключения:

• Предыдущее назначение лечения во время этого исследования; субъекты, навсегда исключенные из участия в исследовании, не будут допущены к повторному участию в исследовании.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое давление > 140 мм рт. ст. или диастолическое давление > 90 мм рт. ст. [NCI-CTCAE v4.0] при повторном измерении), несмотря на оптимальное медикаментозное лечение

• Активное или клинически значимое сердечное заболевание, включая:

  • Застойная сердечная недостаточность - Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (NYHA) > класс II
  • Активная ишемическая болезнь сердца
  • Сердечные аритмии, требующие антиаритмической терапии, кроме бета-блокаторов или дигоксина
  • Нестабильная стенокардия (симптомы стенокардии в покое), впервые развившаяся стенокардия в течение 3 месяцев до рандомизации или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до рандомизации
• Доказательства или история геморрагического диатеза или коагулопатии
• Любое кровотечение или кровотечение >= степени 3 по NCI-CTCAE в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата.
• Субъекты с тромботическими, эмболическими, венозными или артериальными событиями, такими как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен или эмболия легочной артерии в течение 6 месяцев после начала исследуемого лечения.
• Субъекты с любым ранее нелеченным или сопутствующим раком, который отличается по первичной локализации или гистологии от карциноида или рака островков поджелудочной железы, за исключением рака шейки матки in situ, пролеченного базально-клеточного рака или поверхностной опухоли мочевого пузыря; субъекты, выжившие после радикального лечения рака и без признаков заболевания в течение более 3 лет до рандомизации, допускаются; все виды лечения рака должны быть завершены не менее чем за 3 года до включения в исследование (т. е. до даты подписания формы информированного согласия)
• Больные феохромоцитомой
• Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или текущая хроническая или активная инфекция гепатита В или С, требующая лечения противовирусной терапией
• Текущая инфекция > степени 2 NCI-CTCAE v4.0
• Наличие незаживающей раны, незаживающей язвы или перелома кости
• Почечная недостаточность, требующая гемо- или перитонеального диализа
• Степень обезвоживания >= 1 NCI-CTCAE v4.0
• Пациенты с судорожным расстройством, нуждающиеся в лечении
• Стойкая протеинурия >= степени 3 NCI-CTCAE v4.0 (> 3,5 г/24 часа, измерено по соотношению белок/креатинин в моче в произвольной пробе мочи)
• Интерстициальное заболевание легких с продолжающимися признаками и симптомами на момент получения информированного согласия
• Плевральный выпот или асцит, вызывающий нарушение дыхания (>= NCI-CTCAE, версия 4.0, одышка 2 степени)
• История аллотрансплантации органов (включая трансплантацию роговицы)
• Известная или предполагаемая аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов, классам исследуемых препаратов или вспомогательным веществам препаратов, которые вводились в ходе этого исследования.
• Любое состояние мальабсорбции
• Женщины, которые беременны или кормят грудью
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, делает субъекта непригодным для участия в исследовании.
• Злоупотребление психоактивными веществами, медицинские, психологические или социальные условия, которые могут помешать участию субъекта в исследовании или оценке результатов исследования.
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с регорафенибом или другими агентами, использовавшимися в исследовании.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.

• Исключенные методы лечения и лекарства, предшествующие и сопутствующие

  • Сопутствующая противораковая терапия (химиотерапия, лучевая терапия, хирургия, иммунотерапия, биологическая терапия или эмболизация опухоли), кроме исследуемого лечения (регорафениб)
  • Предшествующее использование регорафениба
  • Одновременное использование химиотерапии, лучевой терапии или другого исследуемого лекарственного препарата или аппаратной терапии (т. е. вне исследуемого лечения) во время или в течение 4 недель после включения в исследование (подписание МКФ)
  • Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до начала приема исследуемого препарата.
  • Использование любого растительного лекарственного средства (например, Зверобой продырявленный [Hypericum perforatum])