Enzalutamide/Leuprolide +/- Abiraterone/Pred en próstata

Criterios de inclusión:

• Varón mayor o igual de 18 años de edad.
• Adenocarcinoma de próstata confirmado histológicamente sin variantes histológicas (incluida la diferenciación neuroendocrina manifiesta, características de carcinoma neuroendocrino de células pequeñas, características sarcomatoides, adenocarcinoma ductal puro, carcinoma de células escamosas o de transición).
• Debe tener tejido disponible de la biopsia diagnóstica previa al tratamiento (bloques de tejido si es posible; si no es posible, 10 portaobjetos sin teñir de cada muestra central positiva para un total de 30 portaobjetos).
• Debe tener tres biopsias centrales involucradas con cáncer (se debe obtener un mínimo de 6 biopsias centrales). La biopsia de próstata debe realizarse dentro de los tres meses posteriores a la evaluación.

• Los participantes deben tener las siguientes características:

  • Enfermedad de riesgo intermedio definida como enfermedad Gleason 4+3=7 O
  • Enfermedad de alto riesgo definida como Gleason 8-10 O PSA > 20 ng/dL O enfermedad T3 (mediante resonancia magnética de la próstata)
• No hay evidencia de enfermedad metastásica o ganglionar según lo determinado por gammagrafías óseas con radionúclidos CT/MRI.
• Los participantes deben ser candidatos para PR y considerados quirúrgicamente resecable por evaluación urológica.
• Estado funcional ECOG 0 a 1 (Apéndice A).

• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

  • WBC ≥ 3000/mcL
  • RAN ≥ 1500/mcL
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • Potasio sérico ≥ 3,5 mmol/L
  • AST, ALT y bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN institucional
  • Depuración de creatinina calculada ≥ 60 ml/min
  • PTT ≤ 60, INR ≤ 1.5 x ULN institucional a menos que esté en terapia con warfarina (el investigador tendría que determinar si es seguro para el participante suspender la warfarina antes de la biopsia y la terapia con warfarina)
  • Presión arterial controlada definida como presión arterial sistólica ≤ 140 mmHg y presión arterial diastólica ≤ 90 mmHg con no más de tres agentes antihipertensivos. Las formulaciones de medicamentos que contengan dos o más agentes antihipertensivos se contarán en función del número de agentes activos en cada formulación.

Criterio de exclusión:

• Terapia hormonal previa para el cáncer de próstata, incluida la orquiectomía, antiandrógenos (incluidos los antiandrógenos de primera generación, enzalutamida, ARN-509 y otros), inhibidores de CYP17 (incluidos abiraterona, TAK-700, galeterona, ketoconazol y otros), estrógenos, agonistas/antagonistas de LHRH . Se permite el tratamiento previo con inhibidores de la 5α-reductasa. Se permite la terapia con LHRH si se inicia dentro de las 4 semanas del día 1.
• Quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia previas para el cáncer de próstata.
• Tratamiento sistémico previo con un azol dentro de las cuatro semanas previas a la visita de selección.
• Hipogonadismo o deficiencia grave de andrógenos según se define mediante la detección de testosterona sérica < 200 ng/dl.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa que incluye:

• Síndrome coronario agudo dentro de los 6 meses posteriores a la visita de selección;

  • Hipotensión definida como una presión arterial sistólica < 86 mmHg;
  • Bradicardia definida como una frecuencia cardíaca de < 50 latidos por minuto, a menos que sea inducida farmacéuticamente y, por lo tanto, reversible (es decir, bloqueadores beta);
  • Angina no controlada (que requiere dosis crecientes de nitratos) dentro de los 3 meses posteriores a la visita de selección;
  • Insuficiencia cardíaca congestiva Clase III o IV de la NYHA o sujetos con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva Clase III o IV de la NYHA, a menos que la ecografía de detección dé como resultado una fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 45 %;
  • Antecedentes de arritmias ventriculares clínicamente significativas (p. taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, torsades de pointes);
  • Intervalo QT prolongado corregido por la fórmula de corrección de Fridericia (QTcF) en EKG de detección > 470 mseg;
  • Antecedentes de bloqueo cardíaco Mobitz II de segundo o tercer grado sin un marcapasos permanente;
• Antecedentes de convulsiones o cualquier condición o medicamento concurrente que pueda predisponer a las convulsiones.
• Tromboembolismo dentro de los 6 meses posteriores a la visita de selección.
• Insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C).
• Hepatitis viral activa o sintomática o enfermedad hepática crónica.
• Antecedentes de disfunción hipofisaria o suprarrenal.
• Trastornos gastrointestinales que pueden interferir con la absorción del fármaco del estudio.
• Condición preexistente que justifique el uso de corticosteroides a largo plazo.
• Uso concomitante de medicamentos que puedan alterar la farmacocinética de abiraterona o enzalutamida.
• Las personas con antecedentes de una neoplasia maligna diferente no son elegibles, excepto en las siguientes circunstancias: 1) las personas con antecedentes de otras neoplasias malignas son elegibles si han estado libres de enfermedad durante al menos 5 años y el investigador considera que tienen un riesgo bajo para la recurrencia de esa neoplasia maligna, o 2) las personas con los siguientes cánceres son elegibles si se les diagnosticó y trató en los últimos 5 años: cáncer de vejiga sin invasión muscular, carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel.
• Cirugía mayor o radioterapia dentro de los 30 días posteriores a la selección.