Enzalutamida/Leuprolida +/- Abiraterona/Pred na Próstata

Critério de inclusão:

• Homem maior ou igual a 18 anos de idade.
• Adenocarcinoma da próstata confirmado histologicamente sem variantes histológicas (incluindo diferenciação neuroendócrina evidente, características de carcinoma neuroendócrino de pequenas células, características sarcomatoides, adenocarcinoma ductal puro, carcinoma escamoso ou de células transicionais).
• Deve ter tecido disponível da biópsia de diagnóstico pré-tratamento (blocos de tecido, se possível; se não for possível, 10 lâminas não coradas de cada amostra central positiva para um total de 30 lâminas).
• Deve ter três biópsias centrais envolvidas com câncer (devem ser obtidas no mínimo 6 biópsias centrais). A biópsia da próstata deve ocorrer dentro de três meses a partir da triagem.

• Os participantes devem ter as seguintes características:

  • Doença de risco intermediário definida como doença de Gleason 4+3=7 OU
  • Doença de alto risco definida como Gleason 8-10 OU PSA > 20 ng/dL OU doença T3 (por ressonância magnética da próstata)
• Nenhuma evidência de doença metastática ou nodal conforme determinado por cintilografia óssea com radionuclídeos CT/MRI.
• Os participantes devem ser candidatos a PR e considerados ressecáveis ​​cirurgicamente por avaliação urológica.
• Status de desempenho ECOG 0 a 1 (Apêndice A).

• Os participantes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:

  • WBC ≥ 3.000/mcL
  • CAN ≥ 1.500/mcL
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • Potássio sérico ≥ 3,5 mmol/L
  • AST, ALT e bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN institucional
  • Depuração de creatinina calculada ≥ 60 mL/min
  • PTT ≤ 60, INR ≤ 1,5 x LSN institucional, a menos que esteja em terapia com varfarina (o investigador precisaria determinar se é seguro para o participante interromper a varfarina antes da biópsia e da terapia com varfarina)
  • Pressão arterial controlada definida como pressão arterial sistólica ≤ 140 mmHg e pressão arterial diastólica ≤ 90 mmHg em não mais do que três agentes anti-hipertensivos. As formulações de medicamentos contendo dois ou mais agentes anti-hipertensivos serão contadas com base no número de princípios ativos em cada formulação.

Critério de exclusão:

• Terapia hormonal prévia para câncer de próstata, incluindo orquiectomia, antiandrogênicos (incluindo antiandrogênicos de primeira geração, enzalutamida, ARN-509 e outros), inibidores de CYP17 (incluindo abiraterona, TAK-700, galeterona, cetoconazol e outros), estrogênios, agonistas/antagonistas de LHRH . A terapia prévia com inibidores 5α-reductace é permitida. A terapia com LHRH é permitida se iniciada dentro de 4 semanas a partir do dia 1.
• Quimioterapia, radioterapia ou imunoterapia prévias para câncer de próstata.
• Tratamento sistêmico prévio com um medicamento azólico dentro de quatro semanas da consulta de triagem.
• Hipogonadismo ou deficiência androgênica grave, conforme definido pela triagem de testosterona sérica < 200 ng/dL.
• Doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo:

• Síndrome coronariana aguda dentro de 6 meses da consulta de triagem;

  • Hipotensão definida como pressão arterial sistólica < 86 mmHg;
  • Bradicardia definida como uma frequência cardíaca de < 50 batimentos por minuto, a menos que seja induzida farmaceuticamente e, portanto, reversível (i.e. bloqueadores beta);
  • Angina descontrolada (requerendo doses crescentes de nitratos) dentro de 3 meses da consulta de triagem;
  • Insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da NYHA ou indivíduos com histórico de insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da NYHA, a menos que o ECO de triagem resulte em fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 45%;
  • História de arritmias ventriculares clinicamente significativas (p. taquicardia ventricular, fibrilação ventricular, torsades de pointes);
  • Intervalo QT corrigido prolongado pela fórmula de correção de Fridericia (QTcF) no EKG de triagem > 470 ms;
  • História de bloqueio cardíaco de segundo grau ou terceiro grau Mobitz II sem marca-passo permanente;
• Histórico de convulsão ou qualquer condição ou medicação concomitante que possa predispor à convulsão.
• Tromboembolismo dentro de 6 meses da consulta de triagem.
• Insuficiência hepática grave (Classe C de Child-Pugh).
• Hepatite viral ativa ou sintomática ou doença hepática crônica.
• História de disfunção hipofisária ou adrenal.
• Distúrbios gastrointestinais que podem interferir na absorção do medicamento do estudo.
• Condição pré-existente que justifique o uso prolongado de corticosteroides.
• Uso concomitante de medicamentos que podem alterar a farmacocinética da abiraterona ou enzalutamida.
• Indivíduos com história de uma malignidade diferente são inelegíveis, exceto nas seguintes circunstâncias: 1) indivíduos com história de outras malignidades são elegíveis se estiverem livres de doença por pelo menos 5 anos e forem considerados pelo investigador como de baixo risco para recorrência dessa malignidade, ou 2) indivíduos com os seguintes cânceres são elegíveis se diagnosticados e tratados nos últimos 5 anos: câncer de bexiga não invasivo muscular, carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular da pele.
• Cirurgia de grande porte ou radioterapia dentro de 30 dias após a triagem.