Enzalutamide/Leuprolide +/- Abiraterone/Pred nella prostata

Criterio di inclusione:

• Maschio maggiore o uguale a 18 anni di età.
• Adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente senza varianti istologiche (tra cui differenziazione neuroendocrina conclamata, caratteristiche di carcinoma neuroendocrino a piccole cellule, caratteristiche sarcomatoidi, adenocarcinoma duttale puro, carcinoma a cellule squamose o transizionali).
• Deve disporre di tessuto disponibile dalla biopsia diagnostica pre-trattamento (blocchi di tessuto se possibile; se non possibile, 10 vetrini non colorati da ogni campione positivo per un totale di 30 vetrini).
• Deve avere tre biopsie del nucleo coinvolte nel cancro (deve essere ottenuto un minimo di 6 biopsie del nucleo). La biopsia della prostata deve essere effettuata entro tre mesi dallo screening.

• I partecipanti devono avere le seguenti caratteristiche:

  • Malattia a rischio intermedio definita come malattia di Gleason 4+3=7 OR
  • Malattia ad alto rischio definita come Gleason 8-10 O PSA > 20 ng/dL O malattia T3 (mediante risonanza magnetica della prostata)
• Nessuna evidenza di malattia metastatica o linfonodale determinata da scansioni ossee con radionuclidi TC/MRI.
• I partecipanti devono essere candidati per RP e considerati resecabili chirurgicamente mediante valutazione urologica.
• Performance status ECOG da 0 a 1 (Appendice A).

• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • GB ≥ 3.000/mcL
  • CAN ≥ 1.500/mcL
  • Piastrine ≥ 100.000/mcL
  • Potassio sierico ≥ 3,5 mmol/L
  • AST, ALT e bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN istituzionale
  • Clearance della creatinina calcolata ≥ 60 ml/min
  • PTT ≤ 60, INR ≤ 1,5 x ULN istituzionale a meno che non sia in terapia con warfarin (lo sperimentatore dovrebbe determinare se è sicuro per il partecipante interrompere il warfarin prima della biopsia e della terapia con warfarin)
  • Pressione arteriosa controllata definita come pressione arteriosa sistolica ≤ 140 mmHg e pressione arteriosa diastolica ≤ 90 mmHg con non più di tre agenti antiipertensivi. Le formulazioni farmaceutiche contenenti due o più agenti antiipertensivi verranno conteggiate in base al numero di agenti attivi in ​​ciascuna formulazione.

Criteri di esclusione:

• Precedente terapia ormonale per carcinoma della prostata inclusa orchiectomia, antiandrogeni (inclusi antiandrogeni di prima generazione, enzalutamide, ARN-509 e altri), inibitori del CYP17 (inclusi abiraterone, TAK-700, galeterone, ketoconazolo e altri), estrogeni, agonisti/antagonisti LHRH . È consentita una precedente terapia con inibitori della 5α-reduttace. Terapia con LHRH consentita se iniziata entro 4 settimane dal giorno 1.
• Precedente chemioterapia, radioterapia o immunoterapia per il cancro alla prostata.
• - Precedente trattamento sistemico con un farmaco azolico entro quattro settimane dalla visita di screening.
• Ipogonadismo o grave carenza di androgeni come definito dallo screening del testosterone sierico < 200 ng/dL.
• Malattie cardiovascolari clinicamente significative tra cui:

• Sindrome coronarica acuta entro 6 mesi dalla visita di screening;

  • Ipotensione definita come pressione arteriosa sistolica < 86 mmHg;
  • Bradicardia definita come frequenza cardiaca < 50 battiti al minuto, a meno che non sia indotta da farmaci e quindi reversibile (es. beta-bloccanti);
  • Angina incontrollata (che richiede dosi crescenti di nitrati) entro 3 mesi dalla visita di screening;
  • Insufficienza cardiaca congestizia Classe NYHA III o IV o soggetti con una storia di insufficienza cardiaca congestizia Classe NYHA III o IV, a meno che lo screening ECHO non dia una frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 45%;
  • Anamnesi di aritmie ventricolari clinicamente significative (ad es. tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare, torsioni di punta);
  • Intervallo QT corretto prolungato mediante la formula di correzione di Fridericia (QTcF) all'ECG di screening > 470 msec;
  • Anamnesi di blocco cardiaco Mobitz II di secondo o terzo grado senza pacemaker permanente inserito;
• Storia di convulsioni o qualsiasi condizione o farmaco concomitante che possa predisporre alle convulsioni.
• Tromboembolia entro 6 mesi dalla visita di screening.
• Compromissione epatica grave (Classe C di Child-Pugh).
• Epatite virale attiva o sintomatica o malattia epatica cronica.
• Storia di disfunzione ipofisaria o surrenale.
• Disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
• Condizione preesistente che giustifica l'uso di corticosteroidi a lungo termine.
• Uso concomitante di farmaci che possono alterare la farmacocinetica di abiraterone o enzalutamide.
• Gli individui con una storia di un diverso tumore maligno non sono ammissibili ad eccezione delle seguenti circostanze: 1) gli individui con una storia di altri tumori maligni sono idonei se sono stati liberi da malattia per almeno 5 anni e sono ritenuti dallo sperimentatore a basso rischio per la recidiva di tale tumore maligno, o 2) gli individui con i seguenti tumori sono idonei se diagnosticati e trattati negli ultimi 5 anni: carcinoma della vescica non muscolo-invasivo, carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle.
• Chirurgia maggiore o radioterapia entro 30 giorni dallo screening.