Энзалутамид/лейпролид +/- абиратерон/Pred в простате

Критерии включения:

• Мужчина старше или равный 18 годам.
• Гистологически подтвержденная аденокарцинома предстательной железы без гистологических вариантов (включая явную нейроэндокринную дифференцировку, признаки мелкоклеточной нейроэндокринной карциномы, саркоматоидные признаки, чистую протоковую аденокарциному, плоскоклеточный или переходно-клеточный рак).
• Должна быть доступна ткань из диагностической биопсии до лечения (если возможно, блоки тканей; если невозможно, 10 неокрашенных слайдов из каждого положительного основного образца, всего 30 слайдов).
• Должны быть три основных биопсии, связанные с раком (должно быть получено минимум 6 основных биопсий). Биопсия предстательной железы должна быть сделана в течение трех месяцев после скрининга.

• Участники должны обладать следующими характеристиками:

  • Заболевание промежуточного риска, определяемое как заболевание по шкале Глисона 4+3=7 ИЛИ
  • Заболевание высокого риска, определяемое как 8–10 баллов по шкале Глисона ИЛИ ПСА > 20 нг/дл ИЛИ заболевание Т3 (по данным МРТ предстательной железы)
• Нет признаков метастатического или узлового заболевания, как определено радионуклидным сканированием костей КТ/МРТ.
• Участники должны быть кандидатами на РПЭ и считаться хирургически резектабельными по результатам урологической оценки.
• Состояние производительности ECOG от 0 до 1 (Приложение A).

• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Лейкоциты ≥ 3000/мкл
  • АНК ≥ 1500/мкл
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
  • Калий сыворотки ≥ 3,5 ммоль/л
  • АСТ, АЛТ и общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН учреждения
  • Расчетный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин.
  • ЧТВ ≤ 60, МНО ≤ 1,5 x ВГН в учреждении, за исключением случаев, когда проводится терапия варфарином (исследователю необходимо определить, безопасно ли для участника прекращение приема варфарина до биопсии и терапии варфарином)
  • Контролируемое артериальное давление определяется как систолическое артериальное давление ≤ 140 мм рт. ст. и диастолическое артериальное давление ≤ 90 мм рт. ст. при приеме не более трех антигипертензивных средств. Лекарственные формы, содержащие два или более антигипертензивных агента, будут подсчитываться на основе количества активных агентов в каждой лекарственной форме.

Критерий исключения:

• Предварительная гормональная терапия рака предстательной железы, включая орхиэктомию, антиандрогены (включая антиандрогены первого поколения, энзалутамид, ARN-509 и др.), ингибиторы CYP17 (включая абиратерон, ТАК-700, галетерон, кетоконазол и др.), эстрогены, агонисты/антагонисты ЛГРГ . Допускается предварительная терапия ингибиторами 5α-редуктаза. Терапия ЛГРГ разрешена, если она начата в течение 4 недель после первого дня.
• Предшествующая химиотерапия, лучевая терапия или иммунотерапия рака предстательной железы.
• Предшествующее системное лечение азольным препаратом в течение четырех недель после скринингового визита.
• Гипогонадизм или тяжелая недостаточность андрогенов, определяемая при скрининге сывороточного тестостерона < 200 нг/дл.
• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, в том числе:

• Острый коронарный синдром в течение 6 мес после скринингового визита;

  • Гипотензия определяется как систолическое артериальное давление <86 мм рт.ст.;
  • Брадикардия определяется как частота сердечных сокращений < 50 ударов в минуту, если только она не индуцирована лекарственными препаратами и, таким образом, не обратима (т. бета-блокаторы);
  • Неконтролируемая стенокардия (требующая повышения дозы нитратов) в течение 3 месяцев после скринингового визита;
  • Застойная сердечная недостаточность NYHA класса III или IV или субъекты с застойной сердечной недостаточностью в анамнезе NYHA класса III или IV, за исключением случаев, когда скрининг ЭХО показывает фракцию выброса левого желудочка ≥ 45%;
  • Клинически значимые желудочковые аритмии в анамнезе (например, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, torsades de pointes);
  • Удлиненный скорректированный интервал QT по формуле коррекции Фридериции (QTcF) на скрининговой ЭКГ > 470 мс;
  • Блокада сердца Мобитц II второй или третьей степени в анамнезе без постоянного кардиостимулятора;
• Судороги в анамнезе или любые состояния или сопутствующие лекарства, которые могут предрасполагать к судорогам.
• Тромбоэмболия в течение 6 месяцев после скринингового визита.
• Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью).
• Активный или симптоматический вирусный гепатит или хроническое заболевание печени.
• Дисфункция гипофиза или надпочечников в анамнезе.
• желудочно-кишечные расстройства, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
• Ранее существовавшее состояние, которое требует длительного применения кортикостероидов.
• Одновременное применение лекарственных средств, которые могут изменить фармакокинетику абиратерона или энзалутамида.
• Лица с историей другого злокачественного новообразования не соответствуют критериям, за исключением следующих обстоятельств: 1) лица с историей других злокачественных новообразований имеют право на участие, если они были здоровы в течение по крайней мере 5 лет и расцениваются исследователем как группа низкого риска для рецидива этого злокачественного новообразования, или 2) лица со следующими видами рака имеют право на участие, если они были диагностированы и лечились в течение последних 5 лет: немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря, базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи.
• Обширное хирургическое вмешательство или лучевая терапия в течение 30 дней после скрининга.