Enzalutamid/Leuprolid +/- Abirateron/Pred v prostatě

Kritéria pro zařazení:

• Muž starší nebo rovný 18 letům.
• Histologicky potvrzený adenokarcinom prostaty bez histologických variant (včetně zjevné neuroendokrinní diferenciace, rysů malobuněčného neuroendokrinního karcinomu, sarkomatoidních rysů, čistého duktálního adenokarcinomu, spinocelulárního nebo přechodného karcinomu).
• Musí mít k dispozici tkáň z diagnostické biopsie před léčbou (pokud je to možné, bloky tkáně; pokud to není možné, 10 neobarvených sklíček z každého pozitivního vzorku jádra, celkem 30 sklíček).
• Musí mít tři základní biopsie spojené s rakovinou (musí být získáno minimálně 6 základních biopsií). Biopsie prostaty musí být provedena do tří měsíců od screeningu.

• Účastníci musí mít následující vlastnosti:

  • Onemocnění se středním rizikem definované jako onemocnění Gleason 4+3=7 NEBO
  • Vysoce rizikové onemocnění definované jako Gleason 8-10 NEBO PSA > 20 ng/dl NEBO T3 onemocnění (pomocí MRI prostaty)
• Žádné známky metastatického nebo uzlinového onemocnění, jak bylo stanoveno radionuklidovými kostními skeny CT/MRI.
• Účastníci musí být kandidáty na RP a podle urologického hodnocení jsou považováni za chirurgicky resekovatelné.
• Stav výkonu ECOG 0 až 1 (příloha A).

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • WBC ≥ 3 000/mcl
  • ANC ≥ 1 500/mcl
  • Krevní destičky ≥ 100 000/mcl
  • Sérový draslík ≥ 3,5 mmol/l
  • AST, ALT a celkový bilirubin ≤ 1,5 x institucionální ULN
  • Vypočtená clearance kreatininu ≥ 60 ml/min
  • PTT ≤ 60, INR ≤ 1,5 x institucionální ULN, pokud není na terapii warfarinem (zkoušející by musel určit, zda je pro účastníka bezpečné vysadit warfarin před biopsií a léčbou warfarinem)
  • Kontrolovaný krevní tlak definovaný jako systolický krevní tlak ≤ 140 mmHg a diastolický krevní tlak ≤ 90 mmHg na ne více než třech antihypertenzních látkách. Lékové formulace obsahující dvě nebo více antihypertenzních látek budou počítány na základě počtu aktivních látek v každé formulaci.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí hormonální léčba rakoviny prostaty včetně orchiektomie, antiandrogeny (včetně antiandrogenů první generace, enzalutamid, ARN-509 a další), inhibitory CYP17 (včetně abirateronu, TAK-700, galeteronu, ketokonazolu a dalších), estrogeny, agonisté/antagonisté LHRH . Předchozí léčba inhibitory 5α-reduktace je povolena. Léčba LHRH je povolena, pokud byla zahájena do 4 týdnů ode dne 1.
• Předchozí chemoterapie, radiační terapie nebo imunoterapie rakoviny prostaty.
• Předchozí systémová léčba azolovým lékem do čtyř týdnů po screeningové návštěvě.
• Hypogonadismus nebo závažný nedostatek androgenů definovaný screeningem testosteronu v séru < 200 ng/dl.
• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění včetně:

• Akutní koronární syndrom do 6 měsíců od screeningové návštěvy;

  • Hypotenze definovaná jako systolický krevní tlak < 86 mmHg;
  • Bradykardie definovaná jako srdeční frekvence < 50 tepů za minutu, pokud není vyvolána farmaceuticky a tedy reverzibilní (tj. beta-blokátory);
  • nekontrolovaná angina pectoris (vyžadující eskalující dávky nitrátů) do 3 měsíců od screeningové návštěvy;
  • Městnavé srdeční selhání NYHA třídy III nebo IV nebo subjekty s anamnézou městnavého srdečního selhání NYHA třídy III nebo IV, pokud screening ECHO nevede k ejekční frakci levé komory ≥ 45 %;
  • Anamnéza klinicky významných komorových arytmií (např. ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace, torsades de pointes);
  • Prodloužený korigovaný QT interval pomocí Fridericia korekčního vzorce (QTcF) při screeningovém EKG > 470 msec;
  • Anamnéza srdeční blokády druhého nebo třetího stupně Mobitz II bez trvalého kardiostimulátoru;
• Anamnéza záchvatu nebo jakéhokoli stavu nebo souběžné léčby, které mohou předisponovat k záchvatu.
• Tromboembolismus do 6 měsíců od screeningové návštěvy.
• Těžká porucha funkce jater (Child-Pugh třída C).
• Aktivní nebo symptomatická virová hepatitida nebo chronické onemocnění jater.
• Anamnéza dysfunkce hypofýzy nebo nadledvin.
• GI poruchy, které mohou interferovat s absorpcí studovaného léčiva.
• Preexistující stav, který vyžaduje dlouhodobé užívání kortikosteroidů.
• Současné užívání léků, které mohou změnit farmakokinetiku abirateronu nebo enzalutamidu.
• Jedinci s anamnézou jiné malignity nejsou způsobilí s výjimkou následujících okolností: 1) jedinci s anamnézou jiných malignit jsou způsobilí, pokud byli bez onemocnění po dobu alespoň 5 let a jsou zkoušejícím považováni za osoby s nízkým rizikem pro recidivu této malignity, nebo 2) jedinci s následujícími rakovinami jsou způsobilí, pokud byli diagnostikováni a léčeni během posledních 5 let: nesvalová invazivní rakovina močového měchýře, bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže.
• Velký chirurgický zákrok nebo radiační terapie do 30 dnů od screeningu.