Un estudio de etiqueta abierta de LMI070 (Branaplam) en la atrofia muscular espinal (AME) tipo 1
Un primer estudio de etiqueta abierta de varias partes en humanos de LMI070 oral en bebés con atrofia muscular espinal tipo 1
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este es un estudio de prueba de concepto de etiqueta abierta, de varias partes, primero en humanos, en bebés con atrofia muscular espinal tipo 1 que tienen exactamente 2 copias de SMN2, para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, PK, PD y eficacia de oral branaplam después de 13 semanas de tratamiento.
Las partes 1 y 2 están destinadas a ser no confirmatorias. En la Parte 1 del estudio, los pacientes recibirán branaplam una vez a la semana. La dosis de branaplam se incrementará en cohortes posteriores hasta que se determine la MTD o cuando suficientes resultados farmacocinéticos confirmen que no se puede alcanzar la MTD debido a una posible meseta farmacocinética en dosis más altas. Se tomará la decisión de aumentar la dosis en la próxima cohorte después de que se hayan recopilado los datos de seguridad durante 14 días después de la primera dosis (ventana DLT de 14 días). Se usará PK para confirmar que no hay acumulación del compuesto.
La Parte 2 del estudio inscribirá a nuevos pacientes en una de hasta 3 cohortes de dosis con una dosis semanal durante 52 semanas. La dosis de branaplam se incrementará en cohortes posteriores después de que se hayan inscrito 6 pacientes y al menos 3 pacientes de la cohorte anterior hayan completado 13 semanas de tratamiento. Después de 52 semanas, los pacientes pueden continuar el tratamiento si Novartis, el investigador y el DMC independiente están de acuerdo en que esto es lo mejor para el paciente.
En todos los casos, la continuación del tratamiento se realizará a la dosis seleccionada como óptima, teniendo en cuenta los datos de seguridad y eficacia existentes.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Essen, Alemania, 45147
- Novartis Investigative Site
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Sofia, Bulgaria, 1606
- Novartis Investigative Site
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Gent, Bélgica, 9000
- Novartis Investigative Site
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Leuven, Bélgica, 3000
- Novartis Investigative Site
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Copenhagen, Dinamarca, 2100 O
- Novartis Investigative Site
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Ekaterinburg, Federación Rusa, 620134
- Novartis Investigative Site
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Moscow, Federación Rusa, 127412
- Novartis Investigative Site
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Moscow, Federación Rusa, 119049
- Novartis Investigative Site
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Saint Petersburg, Federación Rusa, 197341
- Novartis Investigative Site
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Volgograd, Federación Rusa, 400120
- Novartis Investigative Site
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MI
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Milano, MI, Italia, 20133
- Novartis Investigative Site
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RM
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Roma, RM, Italia, 00165
- Novartis Investigative Site
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Warsaw, Polonia, 04 730
- Novartis Investigative Site
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Wroclaw, Polonia, 50 420
- Novartis Investigative Site
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
Común para las partes 1 y 2:
- AME tipo 1, diagnosticada clínicamente, con inicio de síntomas <6 meses de edad y confirmación genética de mutaciones en ambos alelos del gen SMN1, y con número de copias de SMN2 de 2.
- La mejor atención de apoyo en el lugar y estable durante al menos 14 días antes de la selección.
- Debe ser capaz de demostrar fuerza antigravedad en ambos bíceps. Al nacer edad gestacional > 32 semanas y peso corporal al nacer > 2 kg.
- Debe vivir dentro de las 2 horas en automóvil del centro de estudio. Se debe obtener la autorización del investigador del sitio y del patrocinador si el paciente reside a más de 2 horas de viaje terrestre desde el centro del estudio.
Específico para la Parte 1
- Edad en la selección entre 1 y 7 meses
- Debe tener o aceptar la colocación de una sonda de alimentación para acceso enteral a través de una sonda nasogástrica (NG), nasoyeyunal (NJ), gastrostomía percutánea (PEG) o yeyunostomía percutánea (PEJ) para la administración de branaplam (para pacientes en los que no se puede administrar branaplam por vía oral; la sonda NG puede retirarse entre dosis).
Específico para la Parte 2
- Edad al tamizaje entre 30 y 180 días de edad
- Debe tener o aceptar la colocación de una sonda de alimentación para acceso enteral a través de una sonda nasogástrica (NG), nasoyeyunal (NJ), gastrostomía percutánea (PEG) o yeyunostomía percutánea (PEJ) para la administración de branaplam (solo para la primera administración y para pacientes en quienes branaplam no puede administrarse por vía oral; la sonda NG puede retirarse entre dosis).
- Puntuación mínima de CHOP INTEND de 15 al inicio
- Debe poder alimentarse por vía oral para todas las necesidades nutricionales y estar por encima del percentil 2 de peso en las curvas de crecimiento estándar del país de origen.
Criterio de exclusión:
Común para las partes 1 y 2:
- Afecciones neurológicas o neuromusculares distintas de la AME.
- Anemia, leucopenia, neutropenia o trombocitopenia
- Disfunción hepática
- Disfunción renal ajustada por edad
- Presencia de una infección activa no tratada o tratada inadecuadamente que requiera terapia antiviral o antimicrobiana sistémica en cualquier momento durante el período de selección.
- Presencia de una infección activa no tratada o tratada inadecuadamente que requiera terapia antiviral o antimicrobiana sistémica en cualquier momento durante el período de selección.
- Excluyendo AME, cualquier condición médicamente inestable que incluya cardiomiopatía, disfunción hepática, trastorno renal, trastorno endocrino, trastornos gastrointestinales, prematuridad de <32 semanas de gestación, trastornos metabólicos, compromiso respiratorio grave y anomalías o lesiones cerebrales significativas, incluida la encefalopatía hipóxico-isquémica.
- Diagnóstico actual de anomalías cardíacas y/o vasculares o anomalías en el ECG
- Condición médica aguda o en curso que, según el investigador del sitio y discutida con el patrocinador, interferiría con la realización y las evaluaciones del estudio. Los ejemplos son una discapacidad médica distinta de la AME que podría interferir con la evaluación de la seguridad o comprometer la capacidad del sujeto para someterse a los procedimientos del estudio, incluida la evaluación mediante la escala motora CHOP INTEND, cambios en los parámetros hematológicos o disfunción gastrointestinal que podría comprometer la capacidad de evaluación de la seguridad
Específico para la Parte 1
- Uso de otros medicamentos en investigación dentro de los 14 días.
- Trastorno convulsivo intratable (que no sea convulsiones febriles inactivas).
- Hipoxemia persistente (en opinión del investigador) (saturación de O2 despierto <92 % o saturación de O2 dormido <91 %, sin soporte de ventilación) o que requiera succión oral >2 por día, o presencia de una traqueotomía.
Específico para la Parte 2
- Uso de nusinersen o transferencia de genes en cualquier momento u otros medicamentos en investigación dentro de los 14 días.
- epilepsia intratable
- Hipoxemia persistente (en opinión del investigador) (saturación de O2 despierto <92 % o saturación de O2 dormido <91 %, sin soporte de ventilación), o presencia de una traqueotomía.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: branaplam
Tratamiento branaplam
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes con toxicidades limitantes de dosis (DLT) en la Parte 1 - Conjunto de análisis de seguridad (SAS)
Periodo de tiempo: Línea de base hasta 2 semanas para la Parte 1
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Un DLT se define como un evento adverso o un valor de laboratorio anormal evaluado como no relacionado con la enfermedad, la progresión de la enfermedad, la enfermedad entre corriente o las terapias concomitantes que ocurre dentro de los primeros 14 días de tratamiento con LMI070 y cumple con cualquier de los criterios para los trituradores de sangre y el sistema lymfático, los desordenes gastadores, las inversiones, las inversiones y otras toxicidades que se consideran clínicas significativas.
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Línea de base hasta 2 semanas para la Parte 1
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Número de participantes con eventos adversos emergentes de tratamiento (TEAES), eventos adversos graves y muertes
Periodo de tiempo: Línea de base hasta aproximadamente 83 meses
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Los TEAE se definen como eventos adversos que comienzan en o después de la primera dosis de tratamiento de estudio que fueron en ausencia de pretratamiento, o eventos presentes antes de la primera dosis, pero aumentaron en gravedad después de la primera dosis.
Se informaron eventos adversos a partir de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta el final del tratamiento del estudio más 30 días después del último tratamiento.
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Línea de base hasta aproximadamente 83 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Resumen del área de parámetros farmacocinéticos plasmáticos (PK) bajo la curva (aucinf) después de una dosis única - Parte 1 - Conjunto de análisis farmacocinético (PAS)
Periodo de tiempo: de 0 h a 168 h después de la primera/dosis única
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El área bajo la curva de tiempo de concentración de plasma (o suero o de sangre) de tiempo cero a infinito [masa x tiempo / volumen]
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de 0 h a 168 h después de la primera/dosis única
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Resumen del área de parámetros farmacocinéticos plasmáticos (PK) bajo la curva (aucinf) para todos los períodos de observación - Parte 1 - PAS
Periodo de tiempo: de 0 h a 168 h después de la primera/dosis única
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El área bajo la curva de tiempo de concentración de plasma (o suero o de sangre) de tiempo cero a infinito [masa x tiempo / volumen] para todas las observaciones.
Los valores de AUC utilizados para la comparación se combinan a partir de valores de AUCINF después de la dosis única y los valores de AUC 0-168H después de la administración repetida.
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de 0 h a 168 h después de la primera/dosis única
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Resumen del parámetro Plasma farmacocinético (PK) CMAX después de una sola dosis - Parte 1 - PAS
Periodo de tiempo: de 0 h a 168 h después de la primera/dosis única
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La concentración plasmática máxima observada después de la administración del fármaco [masa / volumen).
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de 0 h a 168 h después de la primera/dosis única
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Resumen del parámetro Plasma farmacocinético (PK) Cmax para todos los períodos de observación - Parte 1 - PAS
Periodo de tiempo: de 0 h a 168 h después de la primera/dosis única
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La concentración máxima de plasma (o suero o sangre) observada después de la administración del fármaco [masa / volumen
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de 0 h a 168 h después de la primera/dosis única
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Resumen del área de parámetros farmacocinéticos plasmáticos (PK) bajo la curva (AUC) después de una dosis única - Parte 2 - PAS
Periodo de tiempo: de 0 h a 168 h después de la primera/dosis única
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El área bajo la curva de tiempo de concentración de plasma (o suero o de sangre) de tiempo cero a infinito [masa x tiempo / volumen)
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de 0 h a 168 h después de la primera/dosis única
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Resumen del área de parámetros farmacocinéticos plasmáticos (PK) bajo la curva (AUC) para todos los períodos de observación - Parte 2 - PAS
Periodo de tiempo: de 0 h a 168 h después de la primera/dosis única
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El área bajo la curva de tiempo de concentración de plasma (o suero o de sangre) de tiempo cero a infinito [masa x tiempo / volumen).
Los valores de AUC utilizados para la comparación se combinan a partir de los valores de AUCINF después de los valores de dosis única y AUC0-168H después de la administración repetida.
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de 0 h a 168 h después de la primera/dosis única
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Resumen del parámetro Plasma farmacocinético (PK) CMAX para una sola dosis - Parte 2 - PAS
Periodo de tiempo: de 0 h a 168 h después de la primera/dosis única
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La concentración máxima de plasma (o suero o sangre) observada después de la administración del fármaco [masa / volumen)
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de 0 h a 168 h después de la primera/dosis única
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Resumen del parámetro Plasma farmacocinético (PK) Cmax para todos los períodos de observación - Parte 2 - PAS
Periodo de tiempo: de 0 h a 168 h después de la primera/dosis única
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La concentración máxima de plasma (o suero o sangre) observada después de la administración del fármaco [masa / volumen)
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de 0 h a 168 h después de la primera/dosis única
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Cambio desde la línea de base en los parámetros de crecimiento: circunferencia del pecho, circunferencia de la cabeza y longitud del cuerpo - conjunto de análisis completo (FAS)
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 52 y mes 6 de la Parte 3
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El efecto del branaplam en los parámetros de crecimiento: longitud (medida desde la parte superior de la cabeza hasta la suela del pie), la circunferencia de la cabeza y la circunferencia del pecho (medido a través de la línea del pezón). Se presenta el cambio medio desde el inicio en CM Al alinearse con los objetivos del estudio y los análisis definidos por el protocolo, se analizaron los puntos finales de eficacia secundarios de acuerdo con el grupo de tratamiento de que los participantes fueron asignados al inicio (Parte 1 y 3 y Parte 2 y 3), independientemente de la dosis del estudio o la ruta de administración. |
Línea de base, semana 52 y mes 6 de la Parte 3
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Cambio desde la línea de base en el parámetro de crecimiento: peso corporal - FAS
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 52 y mes 6 de la Parte 3
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El efecto del branaplam en el peso corporal en kg se midió utilizando una escala de peso. Se presenta el cambio medio desde el inicio en KG Al alinearse con los objetivos del estudio y los análisis definidos por el protocolo, se analizaron los puntos finales de eficacia secundarios de acuerdo con el grupo de tratamiento de que los participantes fueron asignados al inicio (Parte 1 y 3 y Parte 2 y 3), independientemente de la dosis del estudio o la ruta de administración. |
Línea de base, semana 52 y mes 6 de la Parte 3
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Cambio de la línea de base en la función respiratoria: oximetría de pulso - Fas
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 52 y mes 6 de la Parte 3
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El efecto del branaplam en la oximetría del pulso en el porcentaje de saturación de oxígeno se evaluó utilizando una sonda que mide el oxígeno en la sangre. Se informa un cambio medio desde la línea de base en porcentaje de saturación de oxígeno. Los números negativos indican una disminución desde el inicio Al alinearse con los objetivos del estudio y los análisis definidos por el protocolo, se analizaron los puntos finales de eficacia secundarios de acuerdo con el grupo de tratamiento de que los participantes fueron asignados al inicio (Parte 1 y 3 y Parte 2 y 3), independientemente de la dosis del estudio o la ruta de administración. |
Línea de base, semana 52 y mes 6 de la Parte 3
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Cambio de la línea de base en la función respiratoria: velocidad respiratoria - FAS
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 52 y mes 6 de la Parte 3
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El efecto del branaplam en la tasa respiratoria se evaluó contando el número de respiraciones durante un minuto. Se informa un cambio medio desde la línea de base en las respiraciones por minuto " Al alinearse con los objetivos del estudio y los análisis definidos por el protocolo, se analizaron los puntos finales de eficacia secundarios de acuerdo con el grupo de tratamiento de que los participantes fueron asignados al inicio (Parte 1 y 3 y Parte 2 y 3), independientemente de la dosis del estudio o la ruta de administración. |
Línea de base, semana 52 y mes 6 de la Parte 3
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Número de participantes con presencia de respiración paradójica - FAS
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 52 y mes 6 de la Parte 3
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Una respiración paradójica ocurre cuando un compartimento se mueve fuera de fase en comparación con otro. En el tipo I de SMA, la respiración paradójica a menudo es un signo de problemas respiratorios en los que la caja torácica pulmonar se mueve hacia adentro durante la inspiración en lugar de hacia afuera mientras el abdomen se expande. Al alinearse con los objetivos del estudio y los análisis definidos por el protocolo, se analizaron los puntos finales de eficacia secundarios de acuerdo con el grupo de tratamiento de que los participantes fueron asignados al inicio (Parte 1 y 3 y Parte 2 y 3), independientemente de la dosis del estudio o la ruta de administración. |
Línea de base, semana 52 y mes 6 de la Parte 3
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Cambio de la línea de base en la función respiratoria: circunferencia del pecho durante la respiración tranquila - Fin de la inspiración y vencimiento - FAS
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 52 y mes 6 de la Parte 3
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El efecto del branaplam en el estado respiratorio se evaluó midiendo la circunferencia de la caja torácica mientras respira y sale en silencio o duerme. Al alinearse con los objetivos del estudio y los análisis definidos por el protocolo, se analizaron los puntos finales de eficacia secundarios de acuerdo con el grupo de tratamiento de que los participantes fueron asignados al inicio (Parte 1 y 3 y Parte 2 y 3), independientemente de la dosis del estudio o la ruta de administración. |
Línea de base, semana 52 y mes 6 de la Parte 3
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Resumen de CHOP Intend Total Puntore - Partes 1 y 3 y Partes 2 y 3 - Fas
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 52 y mes 6 de la Parte 3
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La intención de CHOP es una medida de prueba motora para los bebés SMA y lactantes similares con enfermedad neuromuscular. La intención de CHOP proporciona una medida útil de las habilidades motoras y la fuerza en esta población. Es una escala de 16 ítems, 64 puntos. Cada elemento (habilidad motor) tiene una puntuación de cero a 4: cero indica que no puede completar el movimiento, 1 a 3 indica un rendimiento parcial y un 4 indica que la persona puede completar el movimiento por su cuenta sin ayuda. Estos puntajes se suman a una posible puntuación total de 64 y los puntajes más altos indican mejores resultados. Al alinearse con los objetivos del estudio y los análisis definidos por el protocolo, se analizaron los puntos finales de eficacia secundarios de acuerdo con el grupo de tratamiento de que los participantes fueron asignados al inicio (Parte 1 y 3 y Parte 2 y 3), independientemente de la dosis del estudio o la ruta de administración. |
Línea de base, semana 52 y mes 6 de la Parte 3
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Número de participantes alimentados por vía oral o alimentando el tubo para las partes 1 y 3 y las partes 2 y 3 - Fas
Periodo de tiempo: Semana 78 de línea de base
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Evaluar la eficacia del branaplam en la preservación de la alimentación oral Al alinearse con los objetivos del estudio y los análisis definidos por el protocolo, se analizaron los puntos finales de eficacia secundarios de acuerdo con el grupo de tratamiento de que los participantes fueron asignados al inicio (Parte 1 y 3 y Parte 2 y 3), independientemente de la dosis del estudio o la ruta de administración. |
Semana 78 de línea de base
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Número de participantes e hitos de la subescala de motor Hine (capacidad para sentarse, pararse o caminar sin apoyo) - FAS
Periodo de tiempo: Semana 52 y mes 6 de la Parte 3
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Hine Sección 2 es una evaluación estandarizada de la función motora. Evalúa 8 ítems; agarrar, control de la cabeza, patear, rodar, sentarse, arrastrarse, pararse y caminar. A las habilidades motoras se les asigna una puntuación de 0 a 3 a 5 puntos y cero significa que el niño carece de esa habilidad motor. La puntuación máxima es 26 que depende de la edad, el nivel de desarrollo y la gravedad de la enfermedad. Una puntuación más alta es un mejor resultado. Esta evaluación se agregó con la enmienda 6, por lo tanto, no había una línea de base disponible. Al alinearse con los objetivos del estudio y los análisis definidos por el protocolo, se analizaron los puntos finales de eficacia secundarios de acuerdo con el grupo de tratamiento de que los participantes fueron asignados al inicio (Parte 1 y 3 y Parte 2 y 3), independientemente de la dosis del estudio o la ruta de administración. |
Semana 52 y mes 6 de la Parte 3
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Resumen de Hammersmith Examen neurológico infantil Sección 2 (Hine -2) - Fas
Periodo de tiempo: Semana 52 y mes 6 de la Parte 3
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Hine Sección 2 es una evaluación estandarizada de la función motora. Evalúa 8 ítems; agarrar, control de la cabeza, patear, rodar, sentarse, arrastrarse, pararse y caminar. A las habilidades motoras se les asigna una puntuación de 0 a 3 a 5 puntos y cero significa que el niño carece de esa habilidad motor. La puntuación máxima es 26 que depende de la edad, el nivel de desarrollo y la gravedad de la enfermedad. Una puntuación más alta es un mejor resultado. Esta evaluación se agregó con la enmienda 6, por lo tanto, no había una línea de base disponible. Al alinearse con los objetivos del estudio y los análisis definidos por el protocolo, se analizaron los puntos finales de eficacia secundarios de acuerdo con el grupo de tratamiento de que los participantes fueron asignados al inicio (Parte 1 y 3 y Parte 2 y 3), independientemente de la dosis del estudio o la ruta de administración. |
Semana 52 y mes 6 de la Parte 3
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Uso de ventilación para las partes 1 y 3 y las partes 2 y 3 - Fas
Periodo de tiempo: Línea de base hasta 82 meses
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La ventilación BIBAP (presión de la vía aérea positiva bilevel) es un soporte de respiración de 2 niveles que tiene un tubo que se conecta a una máscara. Proporciona un nivel diferente de presión del aire para la inhalación frente a la exhalación, mientras que un CPAP (presión de la vía aérea positiva continua) solo bombea un nivel de presión del aire, pero tampoco es invasivo. La ventilación invasiva se entrega a través de un tubo de endotraqueal o traqueotomía. Al alinearse con los objetivos del estudio y los análisis definidos por el protocolo, se analizaron los puntos finales de eficacia secundarios de acuerdo con el grupo de tratamiento de que los participantes fueron asignados al inicio (Parte 1 y 3 y Parte 2 y 3), independientemente de la dosis del estudio o la ruta de administración. |
Línea de base hasta 82 meses
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Manifestaciones neurológicas
- Enfermedades del Sistema Nervioso Central
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Manifestaciones Neuromusculares
- Condiciones Patológicas, Anatómicas
- Enfermedades Neuromusculares
- Enfermedades neurodegenerativas
- Enfermedades de la médula espinal
- Enfermedad de la neuronas motoras
- Atrofia
- Atrofia Muscular
- Atrofia Muscular Espinal
Otros números de identificación del estudio
- CLMI070X2201
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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Descripción del plan IPD
Novartis se compromete a compartir con investigadores externos calificados el acceso a datos a nivel de paciente y documentos clínicos de respaldo de estudios elegibles. Estas solicitudes son revisadas y aprobadas por un panel de revisión independiente sobre la base del mérito científico. Todos los datos proporcionados se anonimizan para respetar la privacidad de los pacientes que han participado en el ensayo de acuerdo con las leyes y regulaciones aplicables.
La disponibilidad de datos de este ensayo está de acuerdo con los criterios y el proceso descritos en www.clinicalstudydatarequest.com
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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