En öppen studie av LMI070 (Branaplam) i typ 1 spinal muskelatrofi (SMA)
En öppen etikett flerdelad första i människa-studie av oral LMI070 hos spädbarn med typ 1 spinal muskelatrofi
Studieöversikt
Detaljerad beskrivning
Detta är en öppen etikett, flerdelad, först i människa, proof of concept-studie på spädbarn med typ 1 spinal muskelatrofi som har exakt 2 kopior av SMN2, för att utvärdera säkerhet, tolerabilitet, PK, PD och effektivitet av oral branaplam efter 13 veckors behandling.
Delarna 1 och 2 är avsedda att vara icke-bekräftande. I del 1 av studien kommer patienter att doseras en gång i veckan med branaplam. Branaplamdosen kommer att eskaleras i efterföljande kohorter tills MTD har bestämts eller när tillräckliga farmakokinetiska resultat bekräftar att MTD inte kan nås på grund av en potentiell farmakokinetisk platå vid högre doser. Ett beslut om att öka dosen nästa kohort kommer att tas efter att säkerhetsdata har samlats in under 14 dagar efter den första dosen (14-dagars DLT-fönster). PK kommer att användas för att bekräfta att det inte finns någon ackumulering av föreningen.
Del 2 av studien kommer att registrera nya patienter i en av upp till 3 doskohorter med dosering en gång i veckan under 52 veckor. Branaplamdosen kommer att eskaleras i efterföljande kohorter efter att 6 patienter har rekryterats och minst 3 patienter från den tidigare kohorten kommer att ha avslutat 13 veckors behandling. Efter 52 veckor kan patienter fortsätta behandlingen om Novartis, utredaren och den oberoende DMC är överens om att detta ligger i patientens bästa.
I alla fall kommer behandlingen att fortsätta med en dos som väljs som optimal, med hänsyn till befintliga säkerhets- och effektdata
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
-
Gent, Belgien, 9000
- Novartis Investigative Site
-
Leuven, Belgien, 3000
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Sofia, Bulgarien, 1606
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Copenhagen, Danmark, 2100 O
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
MI
-
Milano, MI, Italien, 20133
- Novartis Investigative Site
-
-
RM
-
Roma, RM, Italien, 00165
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Warsaw, Polen, 04 730
- Novartis Investigative Site
-
Wroclaw, Polen, 50 420
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Ekaterinburg, Ryska Federationen, 620134
- Novartis Investigative Site
-
Moscow, Ryska Federationen, 127412
- Novartis Investigative Site
-
Moscow, Ryska Federationen, 119049
- Novartis Investigative Site
-
Saint Petersburg, Ryska Federationen, 197341
- Novartis Investigative Site
-
Volgograd, Ryska Federationen, 400120
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Essen, Tyskland, 45147
- Novartis Investigative Site
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
Gemensamt för både del 1 och 2:
- Typ 1 SMA, diagnostiserad kliniskt, med symptomdebut <6 månaders ålder och genetisk bekräftelse av mutationer i båda allelerna av SMN1-genen, och med SMN2-kopiatal på 2.
- Bästa stödjande vård på plats och stabil i minst 14 dagar före screening.
- Måste kunna visa antigravitationsstyrka i båda biceps. Vid födseln gestationsålder >32 veckor och kroppsvikt vid födseln >2 kg.
- Måste bo inom 2 timmars bilfärd från studiecentret. Tillstånd bör erhållas från platsutredaren och sponsorn om patienten bor mer än 2 timmar på marken från studiecentret
Specifikt för del 1
- Ålder vid screening mellan 1 och 7 månader
- Måste ha eller samtycka till placering av sond för enteral åtkomst via nasogastrisk (NG), nasojejunal (NJ), perkutan gastrostomi (PEG) eller perkutan jejunostomi (PEJ) sond för administrering av branaplam (för patienter till vilka branaplam inte kan administreras oralt; NG-röret kan avlägsnas mellan doserna).
Specifikt för del 2
- Ålder vid screening mellan 30 och 180 dagars ålder
- Måste ha eller samtycka till placering av sond för enteral åtkomst via nasogastrisk (NG), nasojejunal (NJ), perkutan gastrostomi (PEG) eller perkutan jejunostomi (PEJ) sond för administrering av branaplam (endast för första administreringen och för patienter hos vilka branaplam inte kan administreras oralt; NG-rör kan tas bort mellan doserna).
- Minsta CHOP INTEND-poäng på 15 vid baslinjen
- Måste kunna äta oralt för alla näringsbehov och vara större än 2:a percentilen för vikt på standardtillväxtkurvorna för ursprungslandet
Exklusions kriterier:
Gemensamt för både del 1 och 2:
- Andra neurologiska eller neuromuskulära tillstånd än SMA.
- Anemi, leukopeni, neutropeni eller trombocytopeni
- Leverdysfunktion
- Åldersjusterad njurdysfunktion
- Närvaro av en obehandlad eller otillräckligt behandlad aktiv infektion som kräver systemisk antiviral eller antimikrobiell behandling när som helst under screeningsperioden.
- Närvaro av en obehandlad eller otillräckligt behandlad aktiv infektion som kräver systemisk antiviral eller antimikrobiell behandling när som helst under screeningsperioden.
- Exklusive SMA, alla medicinskt instabila tillstånd inklusive kardiomyopati, leverdysfunktion, njursjukdom, endokrina störningar, GI-störningar, prematuritet under <32 veckors graviditet, metabola störningar, allvarliga andningsproblem och signifikanta hjärnavvikelser eller skador inklusive hypoxisk-ischemisk encefalopati.
- Aktuell diagnos av hjärt- och/eller vaskulära avvikelser eller EKG-avvikelser
- Akut eller pågående medicinskt tillstånd som, enligt platsutredaren och diskuterat med sponsorn, skulle störa genomförandet och bedömningarna av studien. Exempel är andra medicinska funktionshinder än SMA som skulle störa bedömningen av säkerhet eller skulle äventyra försökspersonens förmåga att genomgå studieprocedurer inklusive bedömas med CHOP INTEND motorisk skala, förändringar i hematologiska parametrar eller gastrointestinal dysfunktion som skulle äventyra förmågan till adekvat bedömning av säkerheten
Specifikt för del 1
- Användning av andra prövningsläkemedel inom 14 dagar.
- Intraktabla anfallsstörningar (annat än inaktiva feberkramper).
- Ihållande (enligt utredarens uppfattning) hypoxemi (O2 saturation vaken <92% eller O2 saturation sovande <91%, utan ventilationsstöd) eller som kräver oral sugning >2 per dag, eller närvaro av en trakeostomi.
Specifikt för del 2
- Användning av nusinersen eller genöverföring när som helst eller andra prövningsläkemedel inom 14 dagar.
- Obehandlad epilepsi
- Ihållande (enligt utredarens uppfattning) hypoxemi (O2 saturation vaken <92% eller O2 saturation sovande <91%, utan ventilationsstöd), eller närvaro av en trakeostomi.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: branaplam
branaplam behandling
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Antal deltagare med dosbegränsande toxicitet (DLT) i del 1 - Säkerhetsanalysuppsättning (SAS)
Tidsram: Baslinjen upp till 2 veckor för del 1
|
En DLT definieras som en biverkning eller onormalt laboratorievärde som bedöms som orelaterad till sjukdom, sjukdomsprogression, inter-strömsjukdom eller samtidigt terapier som inträffar inom de första 14 dagarna av behandlingen med LMI070 och uppfyller någon av kriterierna för blod och lymfatiska systemdisorder, mag-stillastinal, utredningar och andra betydande betydande kriterier.
|
Baslinjen upp till 2 veckor för del 1
|
|
Antal deltagare med behandling Emergent biverkningar (TEAE), allvarliga biverkningar och dödsfall
Tidsram: Baslinjen upp till cirka 83 månader
|
TEAE: er definieras som biverkningar som börjar på eller efter den första dosen av studiebehandling som var frånvarande förbehandling, eller händelser som presenterades före den första dosen men ökade i svårighetsgrad efter den första dosen.
Biverkningar rapporterades från den första dosen av studiebehandling till slutet av studiebehandlingen plus 30 dagar efter senaste behandlingen.
|
Baslinjen upp till cirka 83 månader
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Sammanfattning av parameterområdet för plasma -farmakokinetisk (PK) under kurvan (AUCINF) efter en enda dos - Del 1 - Farmakokinetikanalysuppsättning (PAS)
Tidsram: från 0 timmar till 168 timmar efter första/enstaka dos
|
Området under plasma (eller serum eller blod) koncentrationstidskurva från tid noll till oändlighet [Mass x tid / volym]
|
från 0 timmar till 168 timmar efter första/enstaka dos
|
|
Sammanfattning av parameterområdet för plasma -farmakokinetisk (PK) under kurvan (AUCINF) för alla observationsperioder - del 1 - PAS
Tidsram: från 0 timmar till 168 timmar efter första/enstaka dos
|
Området under plasma (eller serum eller blod) koncentrationstidskurva från tid noll till oändlighet [MASS x tid / volym] för alla observationer.
AUC-värden som används för jämförelse kombineras från AUCINF-värden efter enstaka dos och AUC 0-168H-värden efter upprepad administrering.
|
från 0 timmar till 168 timmar efter första/enstaka dos
|
|
Sammanfattning av plasma farmakokinetiska (PK) parameter Cmax efter en enda dos - del 1 - PAS
Tidsram: från 0 timmar till 168 timmar efter första/enstaka dos
|
Den observerade maximala plasmakoncentrationen efter läkemedelsadministrering [massa / volym).
|
från 0 timmar till 168 timmar efter första/enstaka dos
|
|
Sammanfattning av plasma farmakokinetiska (PK) parameter Cmax för alla observationsperioder - del 1 - PAS
Tidsram: från 0 timmar till 168 timmar efter första/enstaka dos
|
Den observerade maximala plasma (eller serum eller blod) koncentration efter läkemedelsadministrering [massa / volym
|
från 0 timmar till 168 timmar efter första/enstaka dos
|
|
Sammanfattning av parameterområdet för plasma -farmakokinetisk (PK) under kurvan (AUC) efter en enda dos - del 2 - PAS
Tidsram: från 0 timmar till 168 timmar efter första/enstaka dos
|
Området under plasma (eller serum eller blod) koncentrationstidskurva från tid noll till oändlighet [MASS X TID / VOLUME)
|
från 0 timmar till 168 timmar efter första/enstaka dos
|
|
Sammanfattning av parameterområdet för plasma -farmakokinetisk (PK) under kurvan (AUC) för alla observationsperioder - del 2 - PAS
Tidsram: från 0 timmar till 168 timmar efter första/enstaka dos
|
Området under plasma (eller serum eller blod) koncentrationstidskurva från tid noll till oändlighet [MASS X TID / VOLUME).
AUC-värden som används för jämförelse kombineras från AUCINF-värden efter enstaka dos och AUC0-168H-värden efter upprepad administrering.
|
från 0 timmar till 168 timmar efter första/enstaka dos
|
|
Sammanfattning av plasma farmakokinetiska (PK) parameter Cmax för en enda dos - del 2 - PAS
Tidsram: från 0 timmar till 168 timmar efter första/enstaka dos
|
Den observerade maximala plasma (eller serum eller blod) koncentration efter läkemedelsadministrering [massa / volym)
|
från 0 timmar till 168 timmar efter första/enstaka dos
|
|
Sammanfattning av plasma farmakokinetiska (PK) parameter Cmax för alla observationsperioder - del 2 - PAS
Tidsram: från 0 timmar till 168 timmar efter första/enstaka dos
|
Den observerade maximala plasma (eller serum eller blod) koncentration efter läkemedelsadministrering [massa / volym)
|
från 0 timmar till 168 timmar efter första/enstaka dos
|
|
Ändring från baslinjen i tillväxtparametrar: Bröstomkrets, huvudomkrets och kroppslängd - Full analysuppsättning (FAS)
Tidsram: Baslinje, vecka 52 och månad 6 i del 3
|
Effekten av branaplam på tillväxtparametrar: längd (mätt från toppen av huvudet till fotens sula), huvudomkrets och bröstomkrets (mätt över bröstvårtan). Genomsnittlig förändring från baslinjen i CM presenteras I linje med studiemålen och protokolldefinierade analyser analyserades sekundära effektivitetsändpunkter enligt behandlingsgruppen som deltagarna tilldelades vid baslinjen (del 1 & 3 och del 2 & 3) oavsett studiedos eller administreringsväg. |
Baslinje, vecka 52 och månad 6 i del 3
|
|
Ändra från baslinjen i tillväxtparameter: kroppsvikt - FAS
Tidsram: Baslinje, vecka 52 och månad 6 i del 3
|
Effekten av branaplam på kroppsvikt i kg mättes med användning av en viktskala. Genomsnittlig förändring från baslinjen i kg presenteras I linje med studiemålen och protokolldefinierade analyser analyserades sekundära effektivitetsändpunkter enligt behandlingsgruppen som deltagarna tilldelades vid baslinjen (del 1 & 3 och del 2 & 3) oavsett studiedos eller administreringsväg. |
Baslinje, vecka 52 och månad 6 i del 3
|
|
Ändra från baslinjen i andningsfunktionen: Pulsoximetri - FAS
Tidsram: Baslinje, vecka 52 och månad 6 i del 3
|
Effekten av branaplam på pulsoximetri i procent av syremättnad utvärderades med användning av en sond som mäter syre i blodet. Genomsnittlig förändring från baslinjen i procent av syremättnad rapporteras. Negativa siffror indikerar en minskning från baslinjen I linje med studiemålen och protokolldefinierade analyser analyserades sekundära effektivitetsändpunkter enligt behandlingsgruppen som deltagarna tilldelades vid baslinjen (del 1 & 3 och del 2 & 3) oavsett studiedos eller administreringsväg. |
Baslinje, vecka 52 och månad 6 i del 3
|
|
Ändra från baslinjen i andningsfunktionen: Andningsfrekvens - FAS
Tidsram: Baslinje, vecka 52 och månad 6 i del 3
|
Effekten av branaplam på andningsfrekvensen utvärderades genom att räkna antalet andetag under en minut. Genomsnittlig förändring från baslinjen i andetag per minut rapporteras " I linje med studiemålen och protokolldefinierade analyser analyserades sekundära effektivitetsändpunkter enligt behandlingsgruppen som deltagarna tilldelades vid baslinjen (del 1 & 3 och del 2 & 3) oavsett studiedos eller administreringsväg. |
Baslinje, vecka 52 och månad 6 i del 3
|
|
Antal deltagare med närvaro av paradoxal andning - FAS
Tidsram: Baslinje, vecka 52 och månad 6 i del 3
|
En paradoxal andning inträffar när ett fack rör sig ur fasen jämfört med en annan. I SMA -typ I är paradoxal andning ofta ett tecken på andningsproblem där lungbensen rör sig inåt under inspiration snarare än utåt medan buken expanderar. I linje med studiemålen och protokolldefinierade analyser analyserades sekundära effektivitetsändpunkter enligt behandlingsgruppen som deltagarna tilldelades vid baslinjen (del 1 & 3 och del 2 & 3) oavsett studiedos eller administreringsväg. |
Baslinje, vecka 52 och månad 6 i del 3
|
|
Ändra från baslinjen i andningsfunktionen: Bröstomkrets under tyst andning - Slut på inspiration och utgång - FAS
Tidsram: Baslinje, vecka 52 och månad 6 i del 3
|
Effekten av branaplam på andningsstatus utvärderades genom att mäta ribbens omkrets medan man andades in och ut medan det var tyst eller sovande. I linje med studiemålen och protokolldefinierade analyser analyserades sekundära effektivitetsändpunkter enligt behandlingsgruppen som deltagarna tilldelades vid baslinjen (del 1 & 3 och del 2 & 3) oavsett studiedos eller administreringsväg. |
Baslinje, vecka 52 och månad 6 i del 3
|
|
Sammanfattning av CHOP avser total poäng - del 1 och 3 och delar 2 och 3 - FAS
Tidsram: Baslinje, vecka 52 och månad 6 i del 3
|
CHOP Avsikt är ett motoriskt testmått för SMA -typ 1 och på liknande sätt svaga spädbarn med neuromuskulär sjukdom. CHOP -avsikten ger ett användbart mått på motoriska färdigheter och styrka i denna befolkning. Det är en 16 objekt, 64 poäng skala. Varje artikel (motorisk skicklighet) får en poäng från noll till 4: noll indikerar kan inte slutföra rörelsen, 1 till 3 indikerar partiell prestanda och en 4 indikerar att personen kan slutföra rörelsen på egen hand utan hjälp. Dessa poäng läggs till en möjlig total poäng på 64 och högre poäng indikerar bättre resultat. I linje med studiemålen och protokolldefinierade analyser analyserades sekundära effektivitetsändpunkter enligt behandlingsgruppen som deltagarna tilldelades vid baslinjen (del 1 & 3 och del 2 & 3) oavsett studiedos eller administreringsväg. |
Baslinje, vecka 52 och månad 6 i del 3
|
|
Antal deltagare som matas oralt eller genom matningsrör för delar 1 och 3 och delar 2 och 3 - FAS
Tidsram: Baslinjen Up Week 78
|
För att utvärdera effektiviteten av branaplam vid bevarande av oral utfodring I linje med studiemålen och protokolldefinierade analyser analyserades sekundära effektivitetsändpunkter enligt behandlingsgruppen som deltagarna tilldelades vid baslinjen (del 1 & 3 och del 2 & 3) oavsett studiedos eller administreringsväg. |
Baslinjen Up Week 78
|
|
Antal deltagare och Hine Motor Subscale milstolpar (förmåga att sitta, stå eller gå utan stöd) - FAS
Tidsram: Vecka 52 och månad 6 i del 3
|
Hine avsnitt 2 är en standardiserad utvärdering av motorfunktionen. Den utvärderar 8 artiklar; grepp, huvudkontroll, spark, rulla över, sitta upp, krypa, stå och gå. Motoriska färdigheter tilldelas en poäng på 0 till 3 till 5 poäng och noll betyder att barnet saknar den motoriska färdigheten. Den maximala poängen är 26 vilket är beroende av ålder, utvecklingsnivå och svårighetsgrad. En högre poäng är ett bättre resultat. Denna bedömning lades till med ändringsförslag 6, därför var ingen baslinje tillgänglig. I linje med studiemålen och protokolldefinierade analyser analyserades sekundära effektivitetsändpunkter enligt behandlingsgruppen som deltagarna tilldelades vid baslinjen (del 1 & 3 och del 2 & 3) oavsett studiedos eller administreringsväg. |
Vecka 52 och månad 6 i del 3
|
|
Sammanfattning av Hammersmith spädbarns neurologiska undersökning Avsnitt 2 (Hine -2) - FAS
Tidsram: Vecka 52 och månad 6 i del 3
|
Hine avsnitt 2 är en standardiserad utvärdering av motorfunktionen. Den utvärderar 8 artiklar; grepp, huvudkontroll, spark, rulla över, sitta upp, krypa, stå och gå. Motoriska färdigheter tilldelas en poäng på 0 till 3 till 5 poäng och noll betyder att barnet saknar den motoriska färdigheten. Den maximala poängen är 26 vilket är beroende av ålder, utvecklingsnivå och svårighetsgrad. En högre poäng är ett bättre resultat. Denna bedömning lades till med ändringsförslag 6, därför var ingen baslinje tillgänglig. I linje med studiemålen och protokolldefinierade analyser analyserades sekundära effektivitetsändpunkter enligt behandlingsgruppen som deltagarna tilldelades vid baslinjen (del 1 & 3 och del 2 & 3) oavsett studiedos eller administreringsväg. |
Vecka 52 och månad 6 i del 3
|
|
Ventilationsanvändning för delar 1 och 3 och delar 2 och 3 - FAS
Tidsram: Baslinjen upp till 82 månader
|
BIBAP (Bilevel Positive Airway Pressure) Ventilation är ett 2 -nivå andningsstöd som har ett rör som ansluter till en mask. Det ger en annan nivå av lufttryck för inandning kontra utandning, medan en CPAP (kontinuerligt positivt luftvägstryck) bara pumpar en nivå av lufttryck men också är icke-invasiiv. Invasiv ventilation levereras via ett endotrakealt eller trakeostomirör. I linje med studiemålen och protokolldefinierade analyser analyserades sekundära effektivitetsändpunkter enligt behandlingsgruppen som deltagarna tilldelades vid baslinjen (del 1 & 3 och del 2 & 3) oavsett studiedos eller administreringsväg. |
Baslinjen upp till 82 månader
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Publikationer och användbara länkar
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Beräknad)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- CLMI070X2201
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
IPD-planbeskrivning
Novartis har åtagit sig att dela med kvalificerade externa forskare, tillgång till data på patientnivå och stödjande kliniska dokument från kvalificerade studier. Dessa förfrågningar granskas och godkänns av en oberoende granskningspanel på grundval av vetenskapliga meriter. All data som tillhandahålls är anonymiserad för att respektera integriteten för patienter som har deltagit i prövningen i enlighet med tillämpliga lagar och förordningar.
Tillgängligheten av denna testdata är enligt kriterierna och processen som beskrivs på www.clinicalstudydatarequest.com
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .