TINN2: Tratar la infección en NeoNates 2 (TINN2)
Un ensayo aleatorizado y controlado con placebo de azitromicina para la prevención de la enfermedad pulmonar crónica de la prematuridad en lactantes prematuros
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
En contraste con la situación de los adultos, la mayoría de los medicamentos utilizados para tratar a los niños de Europa no han sido probados y no están autorizados para su uso en niños. En particular, el 46 % de los medicamentos recetados a niños en el hospital no tienen licencia para su grupo de edad o, si tienen licencia, se recetan fuera de etiqueta. De los niños que reciben al menos un medicamento en el hospital, el 67% recibe un fármaco sin licencia o off-label, y en el contexto de cuidados intensivos llega hasta el 90% de los pacientes.
El nuevo Reglamento Pediátrico que entró en vigor a principios de 2007 garantiza que los medicamentos para uso en niños sean de alta calidad, evaluados éticamente y autorizados adecuadamente. La Autorización de Comercialización para Uso Pediátrico (PUMA) es un nuevo tipo de autorización de comercialización para medicamentos no cubiertos por una patente, ya disponible en el mercado para adultos. PUMA se aplica a medicamentos que carecen de información y/o formulación adecuada para niños de todas las edades.
Así, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha publicado una lista de medicamentos, a los que pertenece la azitromicina, como medicamentos prioritarios que necesitan una evaluación en la población pediátrica.
La displasia broncopulmonar (DBP) es una enfermedad específica de la prematuridad acompañada de inflamación pulmonar. Múltiples factores pueden contribuir a la aparición de BPD. En los bebés que corren el riesgo de desarrollar CLD, un hallazgo frecuente es la colonización del pulmón prematuro con el microbio Ureaplasma.
Dos metaanálisis y estudios recientes han sugerido una asociación entre la presencia de Ureaplasma pulmonar y el desarrollo de DBP.
La azitromicina es un antibiótico macrólido activo contra Ureaplasma spp con propiedades antiinflamatorias. Por lo tanto, puede ser eficaz para reducir la gravedad de las enfermedades broncopulmonares en las que intervienen tanto la infección como la inflamación.
Proyecto TINN2: el objetivo del estudio TINN2 es evaluar la eficacia de la azitromicina en la prevención de la displasia broncopulmonar en recién nacidos prematuros. TINN2 es un consorcio en el que participan líderes europeos en neonatología, farmacología pediátrica, metodología y varias pymes que establecerán vínculos con organismos éticos y autoridades reguladoras.
Tipo de estudio
Fase
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Dusseldorf, Alemania
- Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (UDUS)
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Ulm, Alemania
- University of Ulm (UUlm)
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Liège, Bélgica
- Centre Hospitalier Chrétien (CHC)
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Paris, Francia
- Assistance Publique Hopitaux de Paris (APHP)
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Paris, Francia
- Inserm-Transfert (IT)
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Paris, Francia
- Institut National de la santé et de la recherché Médicale (INSERM)
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Paris, Francia
- Only for children pharmaceuticals (04CP)
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Budapest, Hungría
- Semmelweis University Budapest, Faculty of Medicine (SOTE)
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Gyula, Hungría
- Pándy Kálmán County Hospital
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Milan, Italia
- Mario Negri Institute (IRFMN)
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Luxembourg, Luxemburgo
- Advanced Biological Laboratories ABL (ABL SA)
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Rotterdam, Países Bajos
- Erasmus-University Medical Center (ERAMUS)
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Cardiff, Reino Unido
- Cardiff University (CU)
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Liverpool, Reino Unido
- University of Liverpool (UOL)
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Sheffield, Reino Unido
- Simcyp Limited (SimCyp)
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Stockholm, Suecia
- Karolinska Institutet (Ki)
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Prematuro, 28 semanas + 6 días de edad gestacional (es decir, 28 semanas y 6 días, incluidos los bebés nacidos como uno de parto múltiple)
- Requerimiento de soporte respiratorio dentro de las 12 horas posteriores al nacimiento (intubado o por ventilación mecánica no invasiva que incluye presión positiva continua en las vías respiratorias)
- Presencia de una vía intravenosa permanente para la administración de fármacos.
- Innato, o nacido en el sitio dentro de la red neonatal del centro de reclutamiento donde será posible el seguimiento
Criterio de exclusión:
- En opinión de la PI, es poco probable que los bebés sobrevivan hasta 48 horas después del nacimiento
- Exposición a otro antibiótico macrólido
- Presencia de anomalías congénitas o quirúrgicas importantes (sin incluir el conducto arterioso permeable o el foramen oval permeable)
- Bebés nacidos como parte de un embarazo múltiple de tres o más (es decir, trillizos o más)
- Contraindicación de azitromicina según se especifica en la ficha técnica del producto.
- Participación en otros ensayos clínicos que involucren Medicamentos en Investigación (IMP)
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Prevención
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Azitromicina
10 mg/kg de azitromicina IV al día (administrada durante un período de al menos 1 hora) durante un período de 10 días.
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Azitromicina IV 10 mg/kg al día durante 10 días
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Comparador de placebos: Placebo
Placebo IV diariamente (administrado durante un período de al menos 1 hora) durante un período de 10 días.
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Azitromicina placebo (5% dextrosa) diariamente durante 10 días
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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La proporción de lactantes supervivientes sin EPC (enfermedad pulmonar crónica) en el grupo de tratamiento con azitromicina en comparación con el placebo a las 36 semanas de edad posmenstrual.
Periodo de tiempo: 36 semanas de edad posmenstrual
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36 semanas de edad posmenstrual
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de mortalidad (a los 28 días, 36 semanas PMA, 2 años)
Periodo de tiempo: 28 días, 36 semanas PMA, 2 años
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28 días, 36 semanas PMA, 2 años
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Gravedad de la EPC (enfermedad pulmonar crónica) según la definición de los NIH
Periodo de tiempo: 36 semanas PMA
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36 semanas PMA
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Evaluación microbiológica
Periodo de tiempo: Línea de base y días 5, 10, 21
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Evaluación microbiológica al inicio y los días 5, 10, 21: Colonización pulmonar por Ureaplasma spp. y Mycoplasma spp. (cultivo respiratorio de aspirados endotraqueales/nasofaríngeos y aspirados nasogástricos (nasogástrico solo para Ureaplasma spp. al inicio del estudio) y PCR cuantitativa específica de especie) |
Línea de base y días 5, 10, 21
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Marcadores de inflamación
Periodo de tiempo: Línea de base y días 5, 10, 21
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Subgrupo de pacientes: Marcadores inflamatorios al inicio y los días 5, 10, 21 en plasma y lavado broncoalveolar Identificación de los siguientes: IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a, MCP-1, PMN/Am/TCC, C5a. |
Línea de base y días 5, 10, 21
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Duración del soporte respiratorio con presión positiva (es decir, ventilación mecánica convencional, ventilación nasal, presión positiva continua en las vías respiratorias, CPAP) y oxígeno suplementario
Periodo de tiempo: hasta 36 semanas PMA
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hasta 36 semanas PMA
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Aparición de resistencia a la azitromicina en Ureaplasma spp. aislado de muestras endotraqueales o nasofaríngeas al inicio, los días 5, 10 y 21
Periodo de tiempo: Línea de base, días 5, 10 y 21
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En cada PCR positiva se realizará un cultivo.
Luego, una prueba de susceptibilidad a los antibióticos en cultivos positivos.
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Línea de base, días 5, 10 y 21
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Resistencia a la azitromicina entre microbios aislados de heces o hisopado rectal obtenidos al inicio y el día 21
Periodo de tiempo: Línea de base y día 21
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Pruebas de susceptibilidad a los antibióticos en cualquier microbio identificado
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Línea de base y día 21
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Concentraciones plasmáticas
Periodo de tiempo: días 1, 3, 6 según sea necesario
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A cada paciente se le asignarán dos puntos de tiempo de muestra del siguiente programa: Muestra1: 1 muestra dentro de los 5 minutos posteriores al final de la administración de la dosis (día 1) O 1 muestra a las 6 horas posteriores al inicio de la infusión (día 1) O 1 muestra a las 12 horas posteriores al inicio de la infusión (día 1) Muestra 2: 1 muestra a las 48 horas, justo antes de la tercera administración (día 3) O 1 muestra a las 144 horas, justo antes de la sexta administración (día 6) |
días 1, 3, 6 según sea necesario
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Exposición a antibióticos distintos de la azitromicina durante la estancia en el hospital
Periodo de tiempo: hasta 36 semanas PMA
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hasta 36 semanas PMA
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Desarrollo de complicaciones de la prematuridad
Periodo de tiempo: 24 meses
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Desarrollo de complicaciones de la prematuridad: Infección nosocomial (sepsis, meningitis, neumonía); hemorragia intraventricular; enterocolitis necrosante; retinopatía del prematuro; conducto arterioso permeable; hemorragia pulmonar, neumotórax y enfisema intersticial pulmonar durante la estancia hospitalaria
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24 meses
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Número de eventos adversos
Periodo de tiempo: 24 meses
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24 meses
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Número de participantes con episodios disrítmicos e intervalo QTc
Periodo de tiempo: 24 meses
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24 meses
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Proteína C-reactiva
Periodo de tiempo: 24 meses
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24 meses
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Evaluación del desarrollo neurológico: evaluación del desarrollo neurológico utilizando la 3.ª edición de las escalas de desarrollo infantil de Bayley a la edad corregida de 24 meses
Periodo de tiempo: 24 meses
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Seguimiento a largo plazo a la edad corregida de 24 meses
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24 meses
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Evaluación de la función respiratoria: evaluación de los síntomas respiratorios mediante un cuestionario validado del Estudio Internacional de Asma y Alergias en la Infancia (ISAAC)
Periodo de tiempo: 24 meses
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Seguimiento a largo plazo a la edad corregida de 24 meses
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24 meses
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Colaboradores e Investigadores
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Sailesh Kotecha, Cardiff University
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Turner MA, Jacqz-Aigrain E, Kotecha S. Azithromycin, Ureaplasma and chronic lung disease of prematurity: a case study for neonatal drug development. Arch Dis Child. 2012 Jun;97(6):573-7. doi: 10.1136/adc.2010.195180. Epub 2011 Jun 22.
- Pansieri C, Pandolfini C, Elie V, Turner MA, Kotecha S, Jacqz-Aigrain E, Bonati M. Ureaplasma, bronchopulmonary dysplasia, and azithromycin in European neonatal intensive care units: a survey. Sci Rep. 2014 Feb 12;4:4076. doi: 10.1038/srep04076.
- Lowe J, Watkins WJ, Edwards MO, Spiller OB, Jacqz-Aigrain E, Kotecha SJ, Kotecha S. Association between pulmonary ureaplasma colonization and bronchopulmonary dysplasia in preterm infants: updated systematic review and meta-analysis. Pediatr Infect Dis J. 2014 Jul;33(7):697-702. doi: 10.1097/INF.0000000000000239.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
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Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- C12-75
- 2013-003889-14 (Número EudraCT)
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