TINN2: Trate a infecção no NeoNates 2 (TINN2)
Um estudo randomizado e controlado por placebo de azitromicina para a prevenção da doença pulmonar crônica da prematuridade em bebês prematuros
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Em contraste com a situação em adultos, a maioria dos medicamentos usados para tratar crianças na Europa não foram testados e não são autorizados para uso em crianças. Em particular, 46% dos medicamentos prescritos para crianças no hospital não são licenciados para sua faixa etária ou, se licenciados, são prescritos fora do rótulo. Das crianças que recebem pelo menos um medicamento no hospital, 67% recebem um medicamento não licenciado ou off-label, e no contexto da terapia intensiva, isso chega a 90% dos pacientes.
O novo Regulamento Pediátrico que entrou em vigor no início de 2007 garante que os medicamentos para uso em crianças são de alta qualidade, avaliados eticamente e autorizados de forma adequada. A Autorização de Introdução no Mercado para Uso Pediátrico (PUMA) é um novo tipo de autorização de introdução no mercado para medicamentos não protegidos por patente, já disponível no mercado para adultos. PUMA aplica-se a medicamentos que carecem de informação e/ou formulação adequada para crianças de todas as idades.
Assim, a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) publicou uma lista de medicamentos, a que pertence a azitromicina, como medicamentos prioritários a necessitar de avaliação na população pediátrica.
A displasia broncopulmonar (DBP) é uma doença específica da prematuridade acompanhada de inflamação pulmonar. Múltiplos fatores podem contribuir para a ocorrência de DBP. Em bebês com risco de desenvolver DPC, um achado frequente é a colonização do pulmão prematuro com o micróbio Ureaplasma.
Duas meta-análises e estudos recentes sugeriram uma associação entre a presença de Ureaplasma pulmonar e o desenvolvimento de DBP.
A azitromicina é um antibiótico macrólido ativo contra Ureaplasma spp com propriedades anti-inflamatórias. Assim, pode ser eficaz na redução da gravidade das doenças broncopulmonares nas quais tanto a infecção quanto a inflamação desempenham um papel.
Projeto TINN2: o objetivo do estudo TINN2 é avaliar a eficácia da azitromicina na prevenção da displasia broncopulmonar em recém-nascidos prematuros. O TINN2 é um consórcio que envolve líderes europeus em neonatologia, farmacologia pediátrica, metodologia e diversas PMEs que irão estabelecer ligações com entidades éticas e autoridades reguladoras.
Tipo de estudo
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Dusseldorf, Alemanha
- Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (UDUS)
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Ulm, Alemanha
- University of Ulm (UUlm)
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Liège, Bélgica
- Centre Hospitalier Chrétien (CHC)
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Paris, França
- Assistance Publique Hopitaux de Paris (APHP)
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Paris, França
- Inserm-Transfert (IT)
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Paris, França
- Institut National de la santé et de la recherché Médicale (INSERM)
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Paris, França
- Only for children pharmaceuticals (04CP)
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Rotterdam, Holanda
- Erasmus-University Medical Center (ERAMUS)
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Budapest, Hungria
- Semmelweis University Budapest, Faculty of Medicine (SOTE)
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Gyula, Hungria
- Pándy Kálmán County Hospital
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Milan, Itália
- Mario Negri Institute (IRFMN)
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Luxembourg, Luxemburgo
- Advanced Biological Laboratories ABL (ABL SA)
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Cardiff, Reino Unido
- Cardiff University (CU)
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Liverpool, Reino Unido
- University of Liverpool (UOL)
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Sheffield, Reino Unido
- Simcyp Limited (SimCyp)
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Stockholm, Suécia
- Karolinska Institutet (KI)
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Pré-termo, 28s + 6 dias de idade gestacional (i.e. 28 semanas e 6 dias, incluindo bebês nascidos como um de um nascimento múltiplo)
- Necessidade de suporte respiratório até 12 horas após o nascimento (intubação ou ventilação mecânica não invasiva, incluindo pressão positiva contínua nas vias aéreas)
- Presença de uma linha intravenosa permanente para administração de drogas
- Inato ou nascido no local dentro da rede neonatal do centro de recrutamento, onde o acompanhamento será possível
Critério de exclusão:
- Na opinião do PI, é improvável que os bebês sobrevivam até 48 horas após o nascimento
- Exposição a outro antibiótico macrólido
- Presença de grandes anormalidades cirúrgicas ou congênitas (não incluindo persistência do canal arterial ou forame oval patente)
- Bebês nascidos como parte de uma gravidez múltipla de três ou mais (i.e. trigêmeos ou mais)
- Contra-indicação da azitromicina conforme especificado no resumo das características do produto.
- Participação em outros ensaios clínicos envolvendo Medicamentos Investigacionais (PIMs)
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Prevenção
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Azitromicina
10mg/kg de azitromicina IV diariamente (administrado por um período de pelo menos 1 hora) por um período de 10 dias.
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Azitromicina IV 10mg/kg diariamente por 10 dias
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Comparador de Placebo: Placebo
Placebo IV diariamente (administrado durante um período de pelo menos 1 hora) por um período de 10 dias.
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Azitromicina placebo (5% Dextrose) diariamente por 10 dias
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
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A proporção de bebês sobreviventes sem CLD (Doença Pulmonar Crônica) no grupo de tratamento com azitromicina quando comparado ao placebo em 36 semanas de idade pós-menstrual.
Prazo: 36 semanas de idade pós-menstrual
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36 semanas de idade pós-menstrual
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Taxa de mortalidade (aos 28 dias, 36 semanas PMA, 2 anos)
Prazo: 28 dias, 36 semanas PMA, 2 anos
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28 dias, 36 semanas PMA, 2 anos
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Gravidade da DPC (doença pulmonar crônica) de acordo com a definição do NIH
Prazo: 36 semanas PMA
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36 semanas PMA
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Avaliação microbiológica
Prazo: Linha de base e dias 5, 10, 21
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Avaliação microbiológica na linha de base e dias 5, 10, 21: Colonização pulmonar por Ureaplasma spp. e Mycoplasma spp. (cultura respiratória de aspirados endotraqueais/nasofaríngeos e aspirados nasogástricos (nasogástrico apenas para Ureaplasma spp. na linha de base) e PCR quantitativo específico da espécie) |
Linha de base e dias 5, 10, 21
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Marcadores de Inflamação
Prazo: Linha de base e dias 5, 10, 21
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Subgrupo de pacientes: Marcadores inflamatórios no início do estudo e dias 5, 10, 21 no plasma e lavado broncoalveolar Identificação do seguinte: IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a, MCP-1, PMN/Am/TCC, C5a. |
Linha de base e dias 5, 10, 21
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Duração do suporte respiratório com pressão positiva (ou seja, ventilação mecânica convencional, ventilação nasal, pressão positiva contínua nas vias aéreas, CPAP) e oxigênio suplementar
Prazo: até 36 semanas PMA
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até 36 semanas PMA
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Surgimento de resistência à azitromicina em Ureaplasma spp. isolados de amostras endotraqueais ou nasofaríngeas na linha de base, dias 5, 10 e 21
Prazo: Linha de base, dias 5, 10 e 21
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A cada PCR positivo será realizada uma cultura.
Em seguida, um teste de suscetibilidade a antibióticos em culturas positivas
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Linha de base, dias 5, 10 e 21
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Resistência à azitromicina entre micróbios isolados de fezes ou swab retal obtidos no início e no dia 21
Prazo: Linha de base e dia 21
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Teste de suscetibilidade a antibióticos em quaisquer micróbios identificados
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Linha de base e dia 21
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Concentrações plasmáticas
Prazo: dias 1, 3, 6 conforme necessário
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Cada paciente deve receber dois pontos de tempo de amostra do seguinte cronograma: Amostra1: 1 amostra 5 minutos após o final da administração da dose (dia 1) Ou 1 amostra 6 horas após o início da infusão (dia 1) Ou 1 amostra 12 horas após o início da infusão (dia 1) Amostra 2: 1 amostra às 48 horas - imediatamente antes da terceira administração (dia 3) Ou 1 amostra às 144 horas - imediatamente antes da sexta administração (dia 6) |
dias 1, 3, 6 conforme necessário
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Exposição a outros antibióticos além da azitromicina durante a internação
Prazo: até 36 semanas PMA
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até 36 semanas PMA
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Desenvolvimento de complicações da prematuridade
Prazo: 24 meses
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Desenvolvimento de complicações da prematuridade: Infecção hospitalar (sepse, meningite, pneumonia); hemorragia intraventricular; enterocolite necrosante; retinopatia da prematuridade; persistência do canal arterial; hemorragia pulmonar, pneumotórax e enfisema intersticial pulmonar durante a internação
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24 meses
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Número de eventos adversos
Prazo: 24 meses
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24 meses
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Número de participantes com episódios disrítmicos e intervalo QTc
Prazo: 24 meses
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24 meses
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Proteína C-reativa
Prazo: 24 meses
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24 meses
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Avaliação do neurodesenvolvimento: Avaliação do neurodesenvolvimento usando a 3ª edição da Bayley Scales of Infant Development na idade corrigida de 24 meses
Prazo: 24 meses
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Acompanhamento a longo prazo na idade corrigida de 24 meses
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24 meses
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Avaliação da função respiratória: Avaliação dos sintomas respiratórios usando um questionário validado do International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC)
Prazo: 24 meses
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Acompanhamento a longo prazo na idade corrigida de 24 meses
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24 meses
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Colaboradores e Investigadores
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Sailesh Kotecha, Cardiff University
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Turner MA, Jacqz-Aigrain E, Kotecha S. Azithromycin, Ureaplasma and chronic lung disease of prematurity: a case study for neonatal drug development. Arch Dis Child. 2012 Jun;97(6):573-7. doi: 10.1136/adc.2010.195180. Epub 2011 Jun 22.
- Pansieri C, Pandolfini C, Elie V, Turner MA, Kotecha S, Jacqz-Aigrain E, Bonati M. Ureaplasma, bronchopulmonary dysplasia, and azithromycin in European neonatal intensive care units: a survey. Sci Rep. 2014 Feb 12;4:4076. doi: 10.1038/srep04076.
- Lowe J, Watkins WJ, Edwards MO, Spiller OB, Jacqz-Aigrain E, Kotecha SJ, Kotecha S. Association between pulmonary ureaplasma colonization and bronchopulmonary dysplasia in preterm infants: updated systematic review and meta-analysis. Pediatr Infect Dis J. 2014 Jul;33(7):697-702. doi: 10.1097/INF.0000000000000239.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- C12-75
- 2013-003889-14 (Número EudraCT)
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