TINN2: trattare l'infezione nei neonati 2 (TINN2)
Uno studio randomizzato controllato con placebo sull'azitromicina per la prevenzione della malattia polmonare cronica del prematuro nei neonati prematuri
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Contrariamente alla situazione degli adulti, la maggior parte dei medicinali usati per trattare i bambini in Europa non sono stati testati e non sono autorizzati per l'uso nei bambini. In particolare, il 46% dei farmaci prescritti ai bambini ricoverati in ospedale sono privi di licenza per la loro fascia di età o, se autorizzati, sono prescritti off-label. Dei bambini che ricevono almeno un farmaco in ospedale, il 67% riceve un farmaco senza licenza o off-label e, nel contesto della terapia intensiva, questa percentuale sale fino al 90% dei pazienti.
Il nuovo regolamento pediatrico entrato in vigore all'inizio del 2007 garantisce che i medicinali per uso pediatrico siano di alta qualità, valutati eticamente e autorizzati in modo appropriato. La Pediatric-Use Marketing Authorization (PUMA) è un nuovo tipo di autorizzazione all'immissione in commercio di farmaci non coperti da brevetto, già disponibile sul mercato per gli adulti. PUMA si applica ai medicinali privi di informazioni e/o formulazione appropriata per bambini di tutte le età.
Pertanto, l'Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha pubblicato un elenco di farmaci, a cui appartiene l'azitromicina, come medicinali prioritari che necessitano di una valutazione nella popolazione pediatrica.
La displasia broncopolmonare (BPD) è una malattia specifica della prematurità accompagnata da infiammazione polmonare. Diversi fattori possono contribuire al verificarsi di BPD. Nei neonati a rischio di sviluppare CLD, un riscontro frequente è la colonizzazione del polmone pretermine con il microbo Ureaplasma.
Due meta-analisi e studi recenti hanno suggerito un'associazione tra la presenza di ureaplasma polmonare e lo sviluppo di BPD.
L'azitromicina è un antibiotico macrolide attivo contro Ureaplasma spp con proprietà antinfiammatorie. Pertanto, può essere efficace nel ridurre la gravità delle malattie broncopolmonari in cui svolgono un ruolo sia l'infezione che l'infiammazione.
Progetto TINN2: lo scopo dello studio TINN2 è valutare l'efficacia dell'azitromicina nella prevenzione della displasia broncopolmonare nei neonati prematuri. TINN2 è un consorzio che coinvolge leader europei in neonatologia, farmacologia pediatrica, metodologia e diverse PMI che stabiliranno collegamenti con organismi etici e autorità di regolamentazione.
Tipo di studio
Fase
- Fase 3
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Liège, Belgio
- Centre Hospitalier Chrétien (CHC)
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Paris, Francia
- Assistance Publique Hopitaux de Paris (APHP)
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Paris, Francia
- Inserm-Transfert (IT)
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Paris, Francia
- Institut National de la santé et de la recherché Médicale (INSERM)
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Paris, Francia
- Only for children pharmaceuticals (04CP)
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Dusseldorf, Germania
- Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (UDUS)
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Ulm, Germania
- University of Ulm (UUlm)
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Milan, Italia
- Mario Negri Institute (IRFMN)
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Luxembourg, Lussemburgo
- Advanced Biological Laboratories ABL (ABL SA)
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Rotterdam, Olanda
- Erasmus-University Medical Center (ERAMUS)
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Cardiff, Regno Unito
- Cardiff University (CU)
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Liverpool, Regno Unito
- University of Liverpool (UOL)
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Sheffield, Regno Unito
- Simcyp Limited (SimCyp)
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Stockholm, Svezia
- Karolinska Institutet (Ki)
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Budapest, Ungheria
- Semmelweis University Budapest, Faculty of Medicine (SOTE)
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Gyula, Ungheria
- Pándy Kálmán County Hospital
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Età gestazionale pre-termine, 28w + 6d (es. 28 settimane e 6 giorni, compresi i bambini nati come parte di un parto multiplo)
- Necessità di supporto respiratorio entro 12 ore dalla nascita (intubato o mediante ventilazione meccanica non invasiva inclusa la pressione positiva continua delle vie aeree)
- Presenza di una linea endovenosa permanente per la somministrazione del farmaco
- Nato o nato in loco all'interno della rete neonatale del centro di reclutamento dove sarà possibile il follow-up
Criteri di esclusione:
- Secondo il PI, è improbabile che i bambini sopravvivano fino a 48 ore dopo la nascita
- Esposizione ad un altro antibiotico macrolide
- Presenza di importanti anomalie chirurgiche o congenite (esclusi dotto arterioso pervio o forame ovale pervio)
- I bambini nati nell'ambito di una gravidanza multipla di tre o più (ad es. terzine o più)
- Controindicazione dell'azitromicina come specificato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto.
- Partecipazione ad altri studi clinici che coinvolgono prodotti medicinali sperimentali (IMP)
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Prevenzione
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Quadruplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Azitromicina
10 mg/kg di azitromicina EV al giorno (somministrati per un periodo di almeno un'ora) per un periodo di 10 giorni.
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Azitromicina EV 10 mg/kg al giorno per 10 giorni
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Comparatore placebo: Placebo
Placebo IV al giorno (somministrato per un periodo di almeno un'ora) per un periodo di 10 giorni.
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Azitromicina placebo (5% destrosio) al giorno per 10 giorni
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
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La percentuale di neonati sopravvissuti senza CLD (malattia polmonare cronica) nel gruppo di trattamento con azitromicina rispetto al placebo a 36 settimane di età post-mestruale.
Lasso di tempo: 36 settimane di età post-mestruale
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36 settimane di età post-mestruale
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Tasso di mortalità (a 28 giorni, 36 settimane PMA, 2 anni)
Lasso di tempo: 28 giorni, 36 settimane PMA, 2 anni
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28 giorni, 36 settimane PMA, 2 anni
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Gravità della CLD (Chronic Lung Disease) secondo la definizione NIH
Lasso di tempo: PMA di 36 settimane
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PMA di 36 settimane
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Valutazione microbiologica
Lasso di tempo: Basale e giorni 5, 10, 21
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Valutazione microbiologica al basale e ai giorni 5, 10, 21: Colonizzazione polmonare da Ureaplasma spp. e Mycoplasma spp. (coltura respiratoria di aspirati endotracheali/rinofaringei e aspirati nasogastrici (nasogastrico solo per Ureaplasma spp. al basale) e PCR quantitativa specie-specifica) |
Basale e giorni 5, 10, 21
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Marcatori di infiammazione
Lasso di tempo: Basale e giorni 5, 10, 21
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Sottogruppo di pazienti: Marcatori infiammatori al basale e nei giorni 5, 10, 21 nel plasma e nel lavaggio broncoalveolare Identificazione dei seguenti: IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a, MCP-1, PMN/Am/TCC, C5a. |
Basale e giorni 5, 10, 21
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Durata del supporto respiratorio a pressione positiva (ossia ventilazione meccanica convenzionale, ventilazione nasale, pressione positiva continua delle vie aeree, CPAP) e ossigeno supplementare
Lasso di tempo: fino a 36 settimane PMA
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fino a 36 settimane PMA
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Apparizione di resistenza ad azitromicina in Ureaplasma spp. isolato da campioni endotracheali o rinofaringei al basale, giorni 5, 10 e 21
Lasso di tempo: Basale, giorni 5, 10 e 21
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Su ogni PCR positivo verrà eseguita una coltura.
Quindi, un test di sensibilità agli antibiotici su colture positive
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Basale, giorni 5, 10 e 21
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Resistenza all'azitromicina tra i microbi isolati da tampone fecale o rettale ottenuti al basale e al giorno 21
Lasso di tempo: Basale e giorno 21
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Test di sensibilità agli antibiotici su tutti i microbi identificati
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Basale e giorno 21
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Concentrazioni plasmatiche
Lasso di tempo: giorni 1, 3, 6 come richiesto
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Ad ogni paziente devono essere assegnati due punti temporali campione dal seguente programma: Campione1: 1 campione entro 5 minuti dalla fine della somministrazione della dose (giorno 1) o 1 campione a 6 ore dall'inizio dell'infusione (giorno 1) o 1 campione a 12 ore dall'inizio dell'infusione (giorno 1) Campione 2: 1 campione a 48 ore - appena prima della terza somministrazione (giorno 3) O 1 campione a 144 ore - appena prima della sesta somministrazione (giorno 6) |
giorni 1, 3, 6 come richiesto
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Esposizione ad antibiotici diversi dall'azitromicina durante la degenza ospedaliera
Lasso di tempo: fino a 36 settimane PMA
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fino a 36 settimane PMA
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Sviluppo di complicazioni di prematurità
Lasso di tempo: 24 mesi
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Sviluppo di complicanze della prematurità: infezione nosocomiale (sepsi, meningite, polmonite); emorragia intraventricolare; enterocolite necrotizzante; retinopatia della prematurità; pervietà del dotto arterioso; emorragia polmonare, pneumotorace ed enfisema interstiziale polmonare durante la degenza ospedaliera
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24 mesi
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Numero di eventi avversi
Lasso di tempo: 24 mesi
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24 mesi
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Numero di partecipanti con episodi aritmici e intervallo QTc
Lasso di tempo: 24 mesi
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24 mesi
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Proteina C-reattiva
Lasso di tempo: 24 mesi
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24 mesi
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Valutazione dello sviluppo neurologico: valutazione dello sviluppo neurologico utilizzando la 3a edizione della Bayley Scales of Infant Development all'età corretta di 24 mesi
Lasso di tempo: 24 mesi
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Follow-up a lungo termine all'età corretta di 24 mesi
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24 mesi
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Valutazione della funzione respiratoria: valutazione dei sintomi respiratori utilizzando un questionario convalidato dello studio internazionale sull'asma e le allergie nell'infanzia (ISAAC)
Lasso di tempo: 24 mesi
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Follow-up a lungo termine all'età corretta di 24 mesi
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24 mesi
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Collaboratori e investigatori
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Sailesh Kotecha, Cardiff University
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Turner MA, Jacqz-Aigrain E, Kotecha S. Azithromycin, Ureaplasma and chronic lung disease of prematurity: a case study for neonatal drug development. Arch Dis Child. 2012 Jun;97(6):573-7. doi: 10.1136/adc.2010.195180. Epub 2011 Jun 22.
- Pansieri C, Pandolfini C, Elie V, Turner MA, Kotecha S, Jacqz-Aigrain E, Bonati M. Ureaplasma, bronchopulmonary dysplasia, and azithromycin in European neonatal intensive care units: a survey. Sci Rep. 2014 Feb 12;4:4076. doi: 10.1038/srep04076.
- Lowe J, Watkins WJ, Edwards MO, Spiller OB, Jacqz-Aigrain E, Kotecha SJ, Kotecha S. Association between pulmonary ureaplasma colonization and bronchopulmonary dysplasia in preterm infants: updated systematic review and meta-analysis. Pediatr Infect Dis J. 2014 Jul;33(7):697-702. doi: 10.1097/INF.0000000000000239.
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Inizio studio
Completamento primario (Anticipato)
Completamento dello studio (Anticipato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stima)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- C12-75
- 2013-003889-14 (Numero EudraCT)
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